术中放疗设备的研究进展

齐妙，刘君怡，周解平，陈志，裴曦，徐榭,

1.中国科学技术大学 核科学技术学院，安徽 合肥 230026；2.中国科学技术大学附属第一医院 放疗科，安徽 合肥 230026；3.安徽慧软科技有限公司，安徽 合肥 230026

引言

术 中 放 疗（Intra-Operative Radiation Therapy，IORT）作为一种癌症治疗方式，已有近百年的应用历史[1]。IORT 是将放射治疗与外科手术治疗结合在一起，通过直视对瘤床、可见肿瘤或易复发转移部位进行单次大剂量照射的治疗方式。由于病灶区域清晰、周边危及器官可以从辐射场中移除、不受患者呼吸和体位的影响，因此IORT 能避免靶前的正常组织照射。此外，IORT 还可以通过使用适宜能量的电子或低能光子（X射线）最大限度地减少正常组织所受剂量[2]。IORT 已广泛用于乳腺癌、肉瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤等多种疾病的治疗[3]。

目前临床IORT 设备主要包括外置小型电子加速器、外置kV 级X 射线机和腔内kV 级X 射线机[4]。与常规外照射放射治疗（External Beam Radiation Therapy，EBRT）设备相比，IORT 设备需要考虑更多的要求，同时面临一些独特的临床和标准化方面的挑战。本文对近年来上述3 类IORT 设备及其技术的发展情况进行介绍。

1 MV级电子IORT系统

1.1 电子加速器设备

术中电子束放射治疗（Intra-Operative Electron Radiation Therapy，IOERT）设备主要包括电子加速器及其治疗辅助配件。电子加速器一般由电子发射系统、加速系统、束流控制系统、机械系统等组成，治疗辅助配件包括球头、剂量仪、校准设备等。

目前市场上主要IORT 直线加速器设备品牌包括Mobetron（Intraop Medical Corporation，Sunnyvale，美国）、Liac（Sit Sordina IORT Technologies Spa，Vicenza，意大利）以及Novac（Sit Sordina IORT Technologies Spa，Vicenza，意大利），均为可移动设备，极大地提高了临床应用的便捷性和灵活性。

IORT 电子直线加速器一般能够提供4～12 MeV 能量范围的电子束，束流能量多级可调，每级能量增加2～3 MeV，相当于增加约7 mm～1 cm 的穿透深度。通过在限光筒和患者之间增加等效水补偿体可将患者体内电子束穿透深度降低到理想状态。Garcia-Cases 等[5]研究表明，现有IORT 电子直线加速器产生的中子剂量比同能量下传统直线加速器产生的中子剂量小得多，通常不需要对中子进行额外的屏蔽。此外，厂家通过使用直线电子轨道、采用低原子序数材料制造、引入特有的聚焦技术等方法，最大限度地避免离焦电子与加速器构件的相互作用，进而减少轫致辐射，降低光子污染[6]。

治疗中，医生将灭菌的限光筒按照选定位置和入口角度插入靶区上方的手术开口中，之后保持限光筒不移动，通过调整加速器的位置和角度来将限光筒与电子束对准。射束与限光筒的对中通过两种技术实现：① 硬对接技术（如Liac），在不移动限光筒的情况下将加速器移动到限光筒的末端，利用刚性机械器件实现加速器头与限光筒对接；② 软对接技术（如Mobetron），加速器与限光筒通过激光引导系统实现远距离对接，将限光筒与加速器的中心轴对接并调整到正确的角度和距离[2]。两种技术各有优劣：硬对接使用医用级PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯，俗称有机玻璃）制成的透明塑料限光筒，可以在对接过程中直视靶区；但其管壁较厚，需要更大的手术开口，且硬对接过程所需时间较软对接更长，患者所需麻醉时间更长。软对接系统使用薄壁金属限光筒，限光筒通过支架和夹具固定在手术台上，因此在对接过程中不会因限光筒移动而出现偏离预期入口角度的情况；同时降低了由移动加速器或电接触导致伤害的风险；且相较硬对接过程花费时间更短，缩短了患者的麻醉时间。牛传猛等[7]提出了一套辅助对中方法，用以弥补手动对中的不足，进一步缩短对准时间。

1.2 治疗辅助配件

不同的应用场景对射野尺寸、形状、剂量分布特征等方面有不同的要求，这些要求可以通过加速器的机械系统与治疗辅助配件的配合来实现。

IORT 加速器的电子束由放置在加速器导轨出口外的固定锥形主准直器调制，并通过一组不同直径限光筒产生多个射野尺寸。厂商通常提供多种尺寸（圆形）的限光筒，其直径为3～10 cm，Mobetron 的细长限光筒能够提供较大的矩形照射野。Ma 等[8]使用蒙特卡洛方法分别针对乳腺癌和脑转移瘤的治疗，设计了鼓形施照器、半球形施照器以及能够产生球形剂量分布的球形施照器。使用具有斜切末端的限光筒可获得更大视野，形成椭圆形射野；但斜切末端的限光筒剂量分布不对称，会以一定角度延伸到限光筒尖端以外的组织中，并且与水平端口限光筒相比，射束入口表面下的穿透深度较小。

射束整形与射野拼接是提高IORT 射野适形性的主要方法，通过使用具有直边的限光筒或在限光筒入口下方使用屏蔽产生射野平直边缘，可以达到拼接射野的目的。针对Liac 的可调节大小的矩形和方圆形场射野整形器已有报道[9]。Esposito 等[10]探索了斜切限光筒在直边铅吸收器进行额外的射野整形情况下两种不同的剂量分布特征。部分厂家针对早期机型发布了用于射野拼接的单直边限光筒，这种限光筒使用时与患者靶组织表面具有一定距离，对于电子深度剂量分布有一定的影响。Soriani 等[9]的研究阐明了电子深度剂量与射野形状和限光筒与靶组织的距离相关输出因子的变化。需要注意的是，任何射野衔接方法都需要检查相邻野之间的正确剂量间隙宽度，以避免交叉点的热点或冷点。

在正常组织防护上，厂家提供屏蔽盘以进一步保护照射区域后方正常组织。Liac 提供可缝合和不可缝合两种生物相容屏蔽盘，可缝合的屏蔽盘由1 个不锈钢盘和1 个聚四氟乙烯盘组合而成，能够暂时缝合到瘤床正下方的组织上；不可缝合的屏蔽盘由1 个不锈钢盘和1 个聚醚醚酮盘组成，治疗时放置在瘤床下方。Mobetron 提供材质为丙烯酸的多尺寸屏蔽盘。Alhamada 等[11]通过蒙特卡罗模拟分析了屏蔽盘位置变化对于剂量分布的影响，并在此基础上对屏蔽盘的设计进行了改进，限制了屏蔽盘在体内的位移。

2 外置kV级X射线IORT系统

kV 级X 线IORT 系统组成大致与电子加速器类似，通过机头与施用器对粒子进行传输与准直。不同于IOERT 的是，kV 级X 线IORT 系统利用电子打靶产生的X 射线进行治疗。目前比较常用的设备有Intrabeam系统（Carl Zeiss Meditec AG，Jena，德国）和Papillon系统（Ariane Medical Systems，Alfreton，英国）等。

Papillon 系统应用于乳腺IORT，使用可切换的30/50 kV X 射线发生器。该系统通过独特的冷却技术，可实现20 Gy/min 的高剂量率，进一步缩短治疗时间。系统由电池供电，且与工作站PC 通过Wi-Fi 通信，无需额外的排线，避免了潜在的绊倒风险。

目前临床上应用广泛的Intrabeam 系统由X 射线源（XRS）微型直线加速器、控制台和用户控制终端构成。XRS 是一种微型50 kV X 射线发生器。电子从电子枪加速到直径3.2 mm、长100 mm 的漂移管末端，撞击半球形金薄靶产生X 射线。电子束经一组偏转线圈振荡，在靶内做圆周运动，以此实现轫致辐射的各向同性分布。

考虑到具体应用场景要求，Intrabeam 提供了表面施用器、平板施用器、针形施用器以及球形施用器等多种施用器。多项研究通过实验测量对不同形状施用器的剂量分布进行了分析，为临床应用做出了指导[12]。Shamsabadi 等[13]利用Geant4 分析了球形施用器直径对剂量参数的影响，结果表明，随着直径变化，X 射线平均能量从25.6 keV 升至28.6 keV，次级电子线传能密度变化最大值为90%，但没有显著影响相对生物学效应（Relative Biological Effectiveness，RBE）。与电子加速器相似，Intrabeam 在表面治疗的应用中也存在施用器规格不能满足适形射野的问题，目前临床的解决手段主要是通过手动移动治疗头进行射野拼接，这在一定程度上引入了射野位置的不确定性，可能导致热点与冷点的产生。Rothfuss 等[14]为此提出了将Intrabeam 治疗头与机械臂结合的机器人辅助IORT 方法，并针对性地开发了机械臂路径计划算法，实现了射野拼接的自动化。

控制台在治疗期间控制并监测XRS。Intrabeam 具有由闪烁体探测器构成的内部辐射监测单元（Internal Radiation Monitor，IRM）。在实施治疗时，IRM 通过探测反向散射的X 射线以实时监测治疗剂量，一旦达到处方剂量要求，IRM 即与控制台通信，关闭XRS，但其仅能报告相对剂量结果。近年来，多项研究通过多种横向对比发现，按照厂家提供的剂量校准与计算方法得出的Intrabeam 报告剂量对实际剂量存在低估的情况[15]。

此外，受到纳米颗粒（Nanoparticles，NPs）的剂量增强效应的启发，Omyan 等[16]通过蒙特卡洛模拟探索IORT 与NPs 结合治疗癌症的潜力，发现在低能量X 射线IORT 期间使用NPs 可以大大减少治疗时间，利用这一现象可以延长机器的使用寿命，并缩短患者麻醉时间，增加患者受益。

3 腔内kV级X射线IORT系统

目前市面上腔内IORT 系统包括：kV 级X 射线系统Intrabeam 与Xoft（iCad，Inc.，Sunnyvale，CA，美国）以及放射性核素IORT 系统[17]。以Intrabeam 为代表的系统在患者外部的电子加速器和患者体内的X 射线靶之间具有刚性通道，利用针状施用器作为单点光源，虽然也可用于腔内近距离放射治疗，但其刚性连接和尺寸限制了使用范围，无法在一定体积内有效分布辐射源。放射性核素需要进行辐射屏蔽，操作复杂，不易携带。且常用核素如192Ir，22%的光子能量高达468 keV，不可避免地辐照患者身体中很多远离靶区的正常组织。此外，192Ir 的生产也依赖于核反应堆设施，有成本和核安全问题[18-19]。而Xoft 系统作为传统基于放射性核素的高剂量率近距离放射治疗的替代方案，具有较高的灵活性。

Xoft 在长电缆的末端连接长15 mm、直径2.25 mm的微型X 射线管Xoft Axxent，通过一个直径5.4 mm 的灵活水冷导管放置于多种施源器进行治疗。Rivard 等[20]基于AAPM TG-43 报告，针对40、45 和50 kV 3 种电压条件进行了剂量计算，详细讨论了Xoft Axxent 源的剂量学参数。由于设计原理的限制，Xoft Axxent 源需要在10 次使用（或170 min 的照射时间）后更换，需要复杂的校准和质量保证工作来确保治疗的精确与安全。

Xoft 特有的Axxent 球囊施源器包括球形和椭圆形两种，可提供14～160 cm3的充水体积。球囊轴装配在回拉臂上，回拉臂连接控制器并通过施源器拉动放射源到指定位置。施源器壁采用硅胶与硫酸钡的复合材料，以提高成像可见性。

球囊具有远超刚性结构的体积灵活性，在临床中有广阔的应用前景。在置入过程中，球囊为收缩状态，可以通过狭小入口到达指定位置；球囊膨胀后，增大的体积使得其可以紧贴术后空腔，在减少空气间隙对于剂量影响的同时也对源起到一定的固定作用。该特性可以大大减小手术开口，实现微创外科与IORT 的结合。Beh 等[21]成功利用该思路实现了1 例腹腔镜下直肠癌IORT，腹壁手术开口直径仅12 mm，大大减轻了患者的手术负担。Xoft 独特的球囊施源器设计不会造成伪影，因此现有的基于超声、X 光和CT 图像利用AAPM TG-43 号报告和TG-186 号报告算法进行剂量计算的方法已经能够达到较高精度，这在与Intrabeam 的剂量分析研究中有所体现[22]。

本文以Mobetron、Intrabeam 和Xoft 3 个厂家为例，总结对比了3 种IORT 设备，结果如表1 所示。

表1 3种代表性IORT设备的比较

4 研究热点

考虑到手术室有限的空间，术中放疗设备的研发趋势主要表现为轻量化、无线化以及剂量分布个性化。Mobetron 2000 相较于前代，重量有所降低，尺寸也有一定程度的缩小。Papillion 采用无线连接，免去了复杂的排线问题。Xoft 和Intrabeam 体积和重量远小于Mobetron 等电子加速器，在实际使用中更为便利。微型化的Xoft 系统相较于传统的放射性核素，不需要复杂的辐射防护，同时能量更低。但是Xoft 系统的剂量算法仅限于调整源的位置和停留时间，而不能采用EBRT常用的更先进的调强适形方法来调制辐射的剂量、方向和形状。Sensus 公司于2019 年报道了其自主研发的小型可调制X 射线发生装置[23]，但其与Intrabeam 为同类系统，使用范围受到体外电子加速器和体内X 射线靶标之间的刚性通道和尺寸设计限制。对此，有专利提出一种基于纳米碳管场发射“冷阴极”结构的微型X 射线球管，能够利用纳米材料的特性，根据肿瘤形状和位置来调控辐照深度和方向[24]。

长时间以来IORT 的多个参数均由外科医生依照目视、触摸手术区域探明的情况现场决定，所使用的剂量基于水体模计算得到，忽略了组织异质性。空气间隙、组织异质性对于剂量的影响难以衡量，阻碍了IORT 的发展。根据临床应用的需要，目前IORT 治疗计划系统主要的发展方向是可供临床使用的图像引导治疗与精确剂量计算算法的开发。

用于IORT 计划设计与剂量计算的可靠图像的获取是图像引导治疗与精确剂量计算的基础。由于术中软组织的移位，术前图像与术中实际情况存在差异，难以直接应用于术前预计划评估，需要结合术中情况进一步优化。有研究尝试提出针对该问题的解决方案，其中比较有发展前景的是超声引导与CT 引导方法[25]。例如，Schneider 等[26]提出将术中锥形束CT（Cone Beam CT，CBCT）与术前CT 图像融合，并用于计划优化和剂量计算的方法。除了上述方法的研究，在设备研发方面，Stryker 公司新推出的Airo TruCT 术中CT 成像设备已进入临床前测试阶段，而全球首例使用Cios Spin 3D 移动式CT 图像引导的术中精准放疗已经在天津医科大学肿瘤医院完成。Foster 等[27]的研究评估了两款CT 设备的成像质量和辐射剂量，认为其均可较好地引导IORT。Liac 引入超声与术中CT 引导的方法[28]，但未见科学文章验证，仍需要进一步的临床检验。第三代Mobetron 引入Slightline CT 机以及与图像引导电子疗法兼容的高密度放射半透明限光筒，使用术中CT 图像引导治疗[29]。该方法被投入到萨尔兹堡大学医院中使用，截至2021 年，共治疗了150 位患者。上述设备的图像能够引导IORT，但均无法支持精确剂量计算。超声引导无法提供密度信息，难以处理组织异质性；CT 成像方法则主要受限于手术器械的金属伪影及术中CBCT视野较小导致的截断伪影，在精确剂量计算方面仍需要进一步的发展与研究。可变形图像配准的引入或许能够使精确剂量计算成为可能，从而使放射治疗计划系统（Treatment Planning System，TPS）能够精确衡量IORT 与EBRT 的剂量累积，有利于IORT 与EBRT 结合，为患者提供更准确的治疗以及更好的预后，成为新的发展点。

基于可靠的图像基础，蒙特卡洛剂量精确计算对于IORT 计划设计与剂量验证具有重要意义。图形处理器（Graphics Processing Unit，GPU）加速蒙特卡洛计算使得实时剂量精确计算成为可能，目前主流的GPU 加速蒙特卡洛计算软件如Archer[30]可在数秒内完成EBRT 中复杂的剂量计算，已在放射治疗的多个领域中开始应用。针对IORT，Vidal 等[31]开发了一种基于蒙特卡洛相空间信息的剂量计算工具，用以快速准确地计算球形和针状Intrabeam 的剂量分布。经充分验证后，该方法已应用于Radiance（GMV SA，西班牙）的TPS。在此基础上，针对非均匀介质的处理，Ibáñez 等[32]开发了基于GPU 的术中低能X 射线治疗的实时蒙特卡洛计算程序XIORT-MC。同时Shamsabadi 等[33]研究发现，乳房组织构成对乳腺IORT 使用的低能X 射线RBE 值具有一定的影响，这提示TPS 应将患者的乳房腺体分数纳入患者个性化计划设计的考量。IOERT 缺乏能够精确调整剂量分布的多叶准直器等部件。马攀[25]提出了在术中按照患者瘤床具体情况，设计并打印3D 打印补偿器进行剂量调制的方法。

5 总结与展望

相较于EBRT，IORT 的优势在于能够在手术条件下将部分或全部临近靶区的重要器官进行避让，降低其受照剂量，从而提高治疗增益比，改善局部控制率，在临床中得到广泛应用。近年来，一些新的发展方向也为IORT 的发展注入了活力。Xoft 以其独有的灵活性优势，在脑瘤方面的治疗崭露头角；通过对患者辐射防护器件和施用器的不断丰富和完善，IORT 的应用范围将得到进一步拓展；基于GPU 的实时蒙特卡洛剂量计算，使得更精确的治疗计划设计成为可能；增敏NPs 在IORT领域中的应用同样值得关注。作为肿瘤综合治理手段的一种，IORT 与其他治疗方式多元结合带来的疗效收益同样值得期待。与此同时，IORT 在具体的临床实践中仍有很多细节亟待完善。不同IORT 设备有不同的计划设计方法，但在精细度、个性化方面仍有巨大的发展空间，同时亟须建立一套广泛共识的剂量校准体系，有利于IORT 能够不断发展和完善，为临床提供更丰富的治疗技术，造福更多患者。