基于SEER数据库分析肺腺癌的发病率及生存趋势

李丽，郭孟刚，罗晓斌，杜发旺，龙瀛，王超平，赵勇

2020年全球癌症统计数据表明，目前肺癌新发病例数占所有新发癌症例数的第二位，其新增死亡病例占所有癌症死亡病例数首位，是目前癌症死亡的主要原因之一［1］。据估计，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%左右，其中肺腺癌是近年主要的亚型之一［2］。随着肺癌筛查的广泛开展，越来越多的早期肺癌得到了及时的诊治，降低了高风险人群的肺癌病死率［3］。近20年，NSCLC的治疗也已取得重大进步，除了传统手术、放化疗技术的提高，靶向治疗和免疫治疗更是取得了不断地更新与进步［2，4］。但近年来肺腺癌病人发病率及生存率的变化趋势如何，目前相关研究较少，本研究旨在通过监测、流行病学和最终结果数据库（surveillance， epidemiology， and end results database，SEER）获得较大样本评估近20年肺腺癌的发病率及生存率变化趋势，探讨引起肺腺癌流行病学变化趋势的可能原因，为肺腺癌的防治提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过SEER数据库（SEER*Stat 8.3.9）获取研究样本。SEER数据库收集和报告了来自美国多个登记处的癌症发病率和生存率数据，这些数据涉及30%以上的美国人口，并已在许多高质量研究中用于发病率及生存率趋势分析［5-6］。由于本研究为回顾性数据库分析，故免除伦理审查。收集2000年1月至2016年12月确诊为肺腺癌病人资料；肺腺癌病理组织学类型根据2004年和2015年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类确定（SEER代码8140，8144，8250，8251-8255，8260，8310，8333，8480-8481，8490）。共纳入肺腺癌发病人数310 702例，病例诊断日期为2000年1月至2016年12月，包括男性151 476例和女性159 226例；年龄＜60岁67 244例，60～＜70岁90 844例，≥70岁152 614例；白种人251 500例，黑种人33 900例，美洲印第安人/阿拉斯加原住民（American Indian/Alaska Native，AI/AN）1 174例，亚洲/太平洋岛民（Asian/Pacific Islander，API）23 594例，种族未知的534例；病理分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级者分别是29 450例、65 471例、75 483例、1 982例，不清楚的有138 316例；局限期、局部转移、远处转移者分别是68 669例、65 253例、168 081例，不清楚或是未分析的有8 699例。

1.2 研究方法 选取SEER*Stat 8.3.9中发病率-SEER18登记中心研究数据库，通过SEER*Stat 8.3.9中的Rate Session计算2000—2016年经年龄调整后的发病率，通过Survival Session计算2000—2011年经年龄标准化后的相对生存率（因选择的SEER数据库中无关于2012—2016年完整的相对生存率数据），发病率和相对生存率根据2000年美国普通人口进行标准化。

1.3 统计学方法 使用Joinpoint软件（4.9.0.0版本）构建Joinpoint回归模型进行肺腺癌发病率时间变化趋势分析，本研究限制最多3个Joinpoint点，计算2000—2016年各时间段内年度变化百分比（annual percentage change，APC）。使用R软件（R4.0.3版本）绘制经年龄标准化后的相对生存率趋势图，程序包为"ggplot2""splines""rms""stringr"。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺腺癌经年龄调整后的发病率分析 为评估近20年肺腺癌发病率趋势，我们收集了SEER数据库2000—2016年肺腺癌病例。经年龄调整后的肺腺癌发病率从2000年的21.3/100 000上升到2016年的21.5/100 000，其中2004—2011年，发病率升高得较明显（从2004年的19.8/100 000上升至2011年的23.0/100 000），同期所有肺癌经年龄调整后的发病率都是降低的，且降低的幅度较大（从2000年的67.6/100 000下降至2016年的50.1/100 000）。此外，根据病人年龄、性别、种族、肿瘤病理分级和分期，将所有病例分为不同亚组。首先，在性别亚组中，男性发病率总体上高于女性，但男性发病率是逐渐降低的（从2000年的25.0/100 000降至2016年的22.5/100 000），而女性发病率是逐渐升高的（从2000年的18.6/100 000上升至2016年的20.8/100 000），但在2004—2011年期间，无论男性还是女性的发病率都是升高的（男性：2004年的22.1/100 000上升至2011年的24.9/100 000，女性：从2004年的18.2/100 000上升至2011年的21.7/100 000）。不同年龄组中，＜70岁经年龄调整后的发病率逐渐降低，其中以60～＜70岁发病率降低得较明显（从2000年的85.4/100 000下降至2016年的69.8/100 000），≥70岁发病率是逐渐上升的，从2000年的110.3/100 000上升至2016年的135.0/100 000。在不同种族中，白种人的发病率略有降低，从2000年的21.6/100 000下降至2016年的21.4/100 000，非白种人（包括黑种人、AI/AN、API）发病率逐渐升高，其中以API升高得较明显，从2000年的16.6/100 000上升至2016年的19.1/100 000。在病理分级组中，病理分级为Ⅲ级的发病率下降较明显（从2000年的6.5/100 000下降到2016年的4.4/100 000），Ⅰ级发病率略有上升（从2000年的1.7/100 000上升到2016年的2.0/100 000），Ⅱ级、Ⅳ级发病率稍下降（分别从2000年的4.3/100 000、0.2/100 000下降到2016年的4.0/100 000、0.1/100 000）。在不同肿瘤分期中，局部转移者发病率降低（从2000年的4.8/100 000下降到2016年的4.2/100 000）；局限期和远处转移者发病率逐渐升高（分别从2000年的4.3/100 000、11.0/100 000上升至2016年的5.5/100 000、11.4/100 000）。

2.2 肺腺癌经年龄标准化后的相对生存率分析我们研究了SEER数据库中2000—2011年所有肺腺癌病例相对于一般人口的最新生存趋势。总体上，经年龄标准化的3年相对生存率及5年相对生存率均逐渐升高，分别从2000年的26.2%、20.3%上升至2011年的32.7%、25.0%。按性别分组，与男性比较，女性经年龄标准化的3年和5年相对生存率升高得较明显，分别从2000年的30.8%、24.1%上升至2011年的37.7%、29.3%。按年龄分组，60～＜70岁组经年龄标准化的3年和5年相对生存率升高得较明显，分别从2000年的27.5%、21.1%上升至2011年的35.9%、27.2%。在不同种族中，API经年龄标准化的3年和5年相对生存率升高的较明显，分别从2000年的27.6%、18.8%上升至2011年的39.3%、27.7%。在不同病理分级中，病理分级为Ⅰ级的经年龄标准化的3年和5年相对生存率升高得较明显，分别从2000年的53.0%、46.3%上升至2011年的67.6%、61.1%。在不同肿瘤分期中，局部转移的3年和5年相对生存率升高幅度最大，分别从2000年的41.0%、52.6%上升到2011年的29.9%、41.5%。

3 讨论

本研究中我们选取了SEER数据库从2000年至2016年肺腺癌病例资料发现，经年龄调整后的肺腺癌发病率总体上略有上升，这种升高发生在女性、非白种人中，但在男性、白种人中，经年龄调整后肺腺癌的发病率是逐渐降低的。Lu等［5］的研究也表明，肺腺癌的发病率从2000年到2015年有升高趋势，本研究同其是一致的。不同性别发病率不一致在很多研究中也有报道，Zhang等［7］通过分析多个大洲的癌症数据库发现，1978—2012年共有19个国家的男性肺癌患病人数呈显著下降趋势，而有26个国家的女性患病人数呈显著上升趋势。Mowls等［8］研究也发现肺癌发病率是有性别差异的，其中美国印第安女性肺癌病人的发病率是上升的，而白人、非裔美国人以及白人和非裔美国人中男性的肺癌发病率都有所下降。总体上，肺腺癌发病率升高不明显的原因可能主要得益于烟草控制项目的实施［9］。既往男性吸烟率比女性高，这导致了肺癌发病率的男女差异，近年来，随着吸烟率性别差异的日益缩小，特别是男性吸烟率比女性吸烟率下降得更快［10］，这可能能解释我们研究中性别上发病率的差异正在逐渐缩小的原因。但最近一项研究显示，自20世纪60年代中期以来出生的男性肺癌发病率高于女性的情况，在非西班牙裔白人和西班牙裔人中已经逆转，不能完全用吸烟行为的性别差异来解释发病率改变的原因［11］，因此在未来需要更深入的研究来探讨年轻女性肺腺癌发病率升高的原因。最近一项Meta分析显示，除了吸烟，烹饪习惯、饮食、被动吸烟、癌症病史和肺病史以及女性生育史与不吸烟女性患肺癌有关［12］。此外，年龄、种族、社会经济地位、地理位置、激素替代治疗也可能与女性肺癌发病相关［13-14］。我们研究中虽然女性发病率较男性低，但其相对生存率却比男性更好，这同Lu等［5］的研究也是一致的，生存率更好的原因可能有很多种，首先考虑可能是肺癌筛查的广泛开展，2011年，美国国家癌症研究所公布的一项随机对照研究结果表明，低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）的筛查可以降低高危病人的肺癌病死率［15］。Rana等［16］通过Meta分析发现，女性肺癌病人多在早期被诊断，同时，女性更有可能接受住院癌症护理服务和外科治疗，相反，男性术后再入院的风险更大，住院时间更长。Liu等［17］则从基因水平分析了性别与肺腺癌进展、预后的关系，他们的研究表明不同性别肺腺癌病人中高表达的基因是不同的，ADH1B、FAM107A基因在女性中高表达，其低表达与总体生存率（OS）较差相关，而CCNB1、CENPU基因在男性中高表达，其高表达与OS较差相关。

既往很多研究表明，黑人肺癌的发病率高于白人［5，8，18］，我们的研究同其一致，黑种人发病率较高的原因可能与对烟草敏感性更高，同时戒烟率较低有关［18］。我们的研究同时也发现，黑种人相对生存率较白种人低，这同Lu等［5］的研究也是一致的。黑种人预后不佳的原因可能包括：较低的家庭收入、单身/寡居者较多、男性较多、无保险者较多、肿瘤分期较晚和较低的手术率［18-19］。我们研究还发现，API的发病率明显低于白种人、黑种人，考虑是否与吸烟率低相关，Zavala等［18］研究也支持，与患肺癌的非西班牙裔白人和黑人病人相比，亚裔吸烟率较低，且亚裔的相对生存率较白种人、黑种人高，可能是由于亚洲人肺癌病人表皮生长因子受体基因突变率较高，特别是在非吸烟的女性病人中。我们进一步比较还发现，与白种人相比，API的5年相对生存率升高的幅度没有3年相对生存率明显，考虑是否同靶向药物治疗后期易产生耐药性相关，未来可能需要更多研究去探讨靶向治疗对肺腺癌病人远期预后的影响。

自20世纪90年代起，美国、日本等国家开始采用LDCT来进行肺癌筛查，发现LDCT较X线胸片可更为显著地检出早期肺癌，且检出肺癌病人的生存率较高［20］。2011年，美国国家癌症研究所开展的大规模多中心随机对照研究结果也表明，LDCT筛查出的早期非肺癌病例数较多［15］，这些研究结果可能能够解释我们研究中局限期肺腺癌病人的发病率、相对生存率升高的原因。

我们研究也有一些局限性，主要体现在SEER数据库仅包含美国地区肺腺癌病人发病率、生存率情况，不能代表全球肺腺癌发病率、生存率的变化趋势，而且不同种族纳入的病例数差别较大，因此，需要更大规模多个国家多中心的研究来评估肺腺癌流行病学趋势变化情况。

本研究通过分析肺腺癌病人不同亚组的发病率及相对生存率的趋势发现，近20年来，肺腺癌病人经年龄调整后的发病率总体上略有升高，经年龄标准化后的相对生存率逐渐升高。其中，病理分级较低、局限期者发病率及相对生存率的升高可能得益于肺癌筛查及治疗水平的提高。