MRI影像组学联合分子分型预测乳腺癌复发的研究进展

徐可佩 岑欣怡 黄可玲 吴馨雨 张睿馨,2

乳腺癌已超过肺癌成为全球发病率最高的肿瘤［1］。乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，目前临床上主要通过免疫组织化学标志物雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及细胞增殖抗原标志物Ki-67（antigen identified by monoclonal antibody Ki-67，Ki-67）的表达情况将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌（triple-negative breastcancer，TNBC）4种分子分型［2］。不同分子分型的乳腺癌在侵袭性和治疗敏感性上差异很大，因此明确分子分型可在指导乳腺癌治疗选择、预后评估等方面发挥重要作用。但作为有创的病理检查，分子分型的检测结果仅能显示其中一小部分病灶的状态，而且即使是相同分子亚型的乳腺癌依旧存在较高的异质性，因此迫切需要寻找一种在分子亚型基础上可提供额外信息的无创手段以实现对同一亚型患者的进一步分层，从而有利于为患者提供更为个体精准的诊疗方案。

影像组学通过高通量提取图像特征的方式可以无创、动态地反映肿瘤的整体状态和肉眼不可见的差异，联合影像组学和分子分型有利于为同一亚型的乳腺癌患者提供更准确的风险分层，从而提高复发预测准确性，为患者提供更合理的治疗和随访方案，符合当前个性化治疗时代的要求［3-4］。

本文主要通过综述MRI影像组学在联合分子分型预测乳腺癌复发中的研究进展，以期为后续研究提供借鉴。

MRI影像组学概述及其在乳腺癌复发中的应用

1. MRI影像组学概述

影像组学的概念由Lambin等［5］在2012年提出，影像组学是一种从标准医疗成像中提取定量图像特征的高通量挖掘技术，能够提取数据并提供大量可反映肿瘤形状和异质性的纹理特征，在临床决策中发挥着越来越重要的作用。目前的影像组学研究大致可分为以下五个阶段：数据收集，病灶勾画，特征提取，特征筛选和模型建立。2017年Lambin等［6］提出影像组学质量评分（radiomics quality score，RQS）以尽可能实现对影像组学研究的科学完整性和临床相关性的标准化评估，从而有利于提高研究质量，增强模型的可行性。近年来，随着多学科研究的快速发展，影像组学与基因组学、蛋白组学、免疫学等的联合应用在肿瘤领域表现出巨大的潜力。其中MRI由于具有多方位、多参数成像且软组织分辨率高的优势而在乳腺疾病中应用广泛，而MRI影像组学也已被广泛用于乳腺癌的诊断、治疗监测和预后评估的研究［7-8］。

2. MRI影像组学在乳腺癌复发中的应用

MRI影像组学在乳腺癌复发预测中的应用已得到不少研究者的探讨。在Park等［9］的研究中，学者们发现从基线图像中提取的4个二阶纹理特征可用于评估侵袭性乳腺癌患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）。但是，肿瘤内不同区域可能反映不同的生物学信息和预后潜力，而对整个肿瘤的放射学分析无法有效捕获这些信息，因此Fan等［10］根据3种动态增强模式将每个肿瘤划分为多个亚区，最终发现亚区模型能显著改善全肿瘤模型（AUC=0.59）在乳腺癌复发评估中的性能，其中与早期达峰时间有关的亚区模型表现出最佳性能（AUC=0.807）。而Wu等［11］则根据病灶的动力学和灌注参数对肿瘤进行亚区划分，并利用多区域空间相互作用（multiregion spatial interaction，MSI）矩阵提取了22个图像特征，最终发现基于灌注亚区所定义的多区域影像特征是乳腺癌患者无复发生存期（recurrence free survival，RFS）的独立预测因子。

肿瘤细胞的发生发展不仅受其自身固有的生物学控制，还会受到肿瘤微环境的调控［12-13］。许多研究发现瘤周影像组学通过无创反映肿瘤微环境的变化在乳腺癌的疗效监测、复发预测及预后评估中均起着重要作用［14-16］。在Xu等［17］的研究中，学者们从183例浸润性乳腺癌患者的动态对比增强（DCE）-MRI图像中提取了208个瘤内和瘤周放射学特征后，利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法构建预测模型，最终发现瘤内和瘤周的联合模型能为乳腺癌的复发预测提供更有价值的信息。

由于肿瘤微环境包含了免疫细胞、淋巴血管及细胞外基质等不同的组分，因此对单个组分进行分析可能有助于将纹理特征与特定生物标志物相联系，从而更好地辅助临床的治疗选择，因此Han等［18］开发了一种与免疫相关的组学评分来预测乳腺癌复发。学者们首先利用LASSO模型得到由7种不同免疫细胞组成的免疫评分，然后利用递归特征消除和随机森林方法构建与免疫评分相关的组学评分，该组学评分包括15个瘤内特征和6个边缘特征，最终发现该组学评分不仅可反映免疫细胞状态，而且在对不同复发风险的患者进行风险分层时表现出较好的性能，其中低评分组的5年RFS和总生存期（overall survival，OS）分别为91.49%和91.32%，而高评分组的5年RFS和OS分别为84.09%和82.94%。

综上所述，MRI影像组学通过高通量提取肉眼不可见的图像特征在乳腺癌复发预测中表现出巨大的潜力，但是目前大多数的MRI影像组学预测模型并不是针对特定分子分型的，这可能会导致研究的纳入患者同质性欠佳，影响模型结果的因素过多，从而降低模型性能的可信度和临床应用。因此将影像组学和分子分型相结合可能有助于提高模型性能，改善风险分层的准确性，提高患者的生活质量。

MRI影像组学联合分子分型预测乳腺癌复发

相较于基于整个乳腺癌群体构建的模型，在特定分子亚型基础上建立的预后模型能表现出更好的预测性能，同时，将MRI影像组学模型与单个特定分子标志物联合也被发现可改善模型的预测准确性［19］，因此MRI影像组学联合分子分型有望在乳腺癌复发评估中发挥重要作用。

1. MRI影像组学预测特定分子分型乳腺癌的复发

不同分子亚型的乳腺癌具有不同的复发潜力，因此目前有不少学者开始研究MRI影像组学在预测乳腺癌特定分子亚型复发上的作用。相较于Luminal型乳腺癌，TNBC和HER2过表达型乳腺癌具有侵袭性强、复发风险高、预后差等特点［20-21］。Kim等［22］利用LASSO回归从对比增强T1加权图像和T2加权图像中筛选出GLDM、GLSZM等5个纹理特征，最终发现选定的5个影像组学特征与TNBC的DFS显著相关。而Koh等［23］纳入了231例TNBC患者并根据DCE-MRI第二期图像建立影像组学复发预测模型，最终发现联合模型的C指数（index of probability of concordance，C-index）可显著高于临床模型，分别为0.97和0.879。

相较于对不同序列或同一序列的不同期相分别进行特征提取，联合多个期相提取的时间纹理特征通过反映肿瘤的动态变化可提供额外的信息。Xia等［24］根据新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）前TNBC患者的DCE-MRI图像构建了影像组学模型，最终发现根据GLCM、NGTDM等特征建立的模型可用于预测TNBC患者的DFS，而且用于表征纹理随时间变化的图像特征比一般特征的预测能力更佳，这可能是因为根据动态相位获得的纹理特征更能捕获时间异质性和肿瘤灌注信息。而Li等［25］探究了基于四期T1加权成像所提取的时间纹理特征对术前接受NAC的HER2过表达型乳腺癌患者预后的预测价值，最终发现由12个时间纹理特征构成的影像组学评分是评估HER2过表达型乳腺癌DFS的独立生物标志物，而基于影像组学-临床病理因素的联合诺模图则在单独临床模型的基础上显著改善了对DFS的个体化评估，联合模型训练集和测试集的C指数分别为0.974和0.917。Ma等［26］则通过提取NAC前后两个时期的DCE-MRI图像纹理特征来表征由于NAC所带来的肿瘤异质性变化，研究发现根据两个时期建立的模型性能明显优于单时期模型，其AUC高达0.933，准确性达88.4%。但是，纳入多个检查期相或研究时期可能会增加不必要的工作量，同时也缩小了模型适用的患者群体，因为部分患者可能并不具备多期相或多时期的影像信息及图像，因此多期相或多时期模型的价值需要更多前瞻性研究的证实。

除了对肿瘤变化的时间纵向评估，在横向评估上，瘤周也被发现可以带来更多的预后信息。有研究［27］发现瘤周区域的纹理特征可反映出不同亚型乳腺癌肿瘤微环境的差异，因此瘤周纹理特征或许可以为提高复发预测准确性提供帮助。Kamiya等［28］在多期相的基础上联合瘤内和瘤周纹理特征探究影像组学特征对TNBC患者RFS的预测能力，学者们首先对T2加权图像、DCE-MRI和DCE-MRI减影图像的瘤内和瘤周感兴趣区进行二维纹理提取，然后通过多因素分析发现延迟期DCE-MRI减影图像的周围差异纹理特征可预测术前接受NAC的TNBC患者的预后。但是，目前对于瘤周区域的划分并没有共识，因此对瘤周模型性能的评估还有待进一步完善。

综上所述，MRI影像组学可为同一分子亚型乳腺癌的复发风险分层提供更多有用的信息，从而提高预后评估准确性，并有利于为患者制订更合理的治疗方案。但是，目前的大多数研究都缺乏外部验证，从而在模型构建过程中增加了选择偏差和过拟合的可能性，同时，对于病灶勾画区域的选择尚无统一的标准，手动勾画可能存在较大的主观性，因此未来可以进一步完善病灶自动分割的评估标准，尽可能减少主观偏差。

2. MRI影像组学联合特定分子标志物预测乳腺癌复发

除了直接探究MRI影像组学在预测特定分子亚型乳腺癌复发上的作用，研究者们还发现影像组学结合单个或多个分子分型的生物学标志物可为预测乳腺癌复发带来改善。Rabinovici-Cohen等［29］先纳入ER、PR等多个临床病理因素构建单独的临床模型，然后在此基础上筛选出满足图像要求的患者构建联合模型，最终发现纳入影像组学特征的联合模型的预测能力要优于临床模型。而Nam等［30］则单独联合Ki-67构建临床-影像联合模型，最终发现该模型可用于区分ER阳性患者的复发风险高低，Ki-67表示细胞增殖的活跃程度，Ki-67表达水平高则提示预后不良。Jacobs等［31］在Ki-67的基础上联合多参数成像构建联合模型，最终发现联合多参数MRI的组学特征和临床数据比基因检测更能准确评估局部和全身复发的风险。除此之外，当前免疫学领域发展迅速，Han等［18］发现ER结合放射免疫评分（radiomics immunoscore，RIS）也可提高预测准确性。

综上所述，无论是针对特定乳腺癌分子亚型而构建的MRI影像组学模型，还是结合单个或多个分子分型的生物学标志物而构建的联合模型，都体现出了MRI影像组学联合分子分型在预测乳腺癌复发中的潜力。

问题和展望

综上所述，影像组学联合分子分型在乳腺癌复发中的研究已成为热点，建立针对特定分子亚型或结合特定分子标志物的影像组学模型符合当前个性化治疗的要求。但是，目前针对特定分子亚型的影像组学研究还在探索中，大多数影像组学研究仍为单中心和回顾性，并通常使用单一的MRI检查方案和设备，以此建立的模型是否适用于其他机构或其他检查设备还有待证实。同时，由于病灶勾画和特征筛选等过程缺乏标准化评估，也可能会限制模型的可推广性和可重复性。

在分子分型方面，对生物学标志物的病理评估可能由于标本取材差异和人为判读而存在误差，且由于对Ki-67等分子标志物截断值尚存在争议而导致乳腺癌分子分型标准不一，这可能会限制在生物学标志物基础上构建的影像组学模型的性能提高。同时，联合临床病理因素、影像组学特征等建立的联合模型是否能为临床带来更多有价值的信息也需要进一步证实，因此未来需要更多更大规模的多学科联合研究以探讨和验证影像组学联合分子分型对预测乳腺癌患者复发的益处，同时未来可通过结合深度学习、基因组学、病理组学等多领域进一步改善模型预测性能，为临床个体化精准治疗提供帮助。