阿加曲班联合米氮平对脑小血管病患者脑源性神经营养因子水平的影响

徐倩倩,钱旭东,孙 凡,刘 恒,窦志杰,龚 静,张 建

1.承德医学院附属医院神经内科,承德 067000;2.隆化县医院内科,隆化 068150

脑小血管病(cerebral small vascular disease,CSVD)又称为小卒中,多发于45岁以上的中老年人群[1]。大多数研究认为,内皮功能障碍及血脑屏障破坏是其主要的发病原因,因此,临床治疗多以营养脑神经、改善脑循环、高压氧及理疗等保守方式治疗为主[2]。CSVD患者脑内多种脑小血管因发生血栓而堵塞,继而引起脑小血管病发作,因而需积极行抗凝治疗[2]。阿加曲班是抗凝药物,主要是抑制凝血,从而预防或者治疗缺血性脑卒中或动脉闭塞症等疾病[3]。米氮平是一种新型肾上腺素能和特异性5-羟色胺能拮抗剂类抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant,NaSSA),可用于治疗抑郁症[4]。基于此,本研究拟使用阿加曲班联合米氮平治疗CSVD,观察其对CSVD患者情感障碍、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)水平的影响。

1 一般资料

选取承德医学院附属医院治疗的120例CSVD患者,用随机数字表法分为对照组和观察组,每组60例。2组年龄、性别、受教育年限比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料的比较

纳入标准:①均符合《中国脑小血管病诊治共识》[5]中CSVD的诊断标准;②依从性好;③临床资料完整;④对本研究药品有过敏史者。

排除标准:①患有中枢神经系统感染及脑部肿瘤患者;②患有严重的心、肾、肝等脏器疾病且功能障碍患者;③脑部大面积缺血、意识模糊不清者且不能配合完成治疗者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组均给予常规治疗,包括控制血压及血糖、抗血小板聚集、抗凝及保护脑细胞、营养脑神经等积极对症治疗。在以上治疗的基础上,对照组给予奥扎格雷钠联合米氮平治疗,奥扎格雷钠(海南惠普森药业有限公司,国药准字H20000216,规格为4 mL∶80 mg)每次40～80 mg,溶于500 mL生理盐水或50 g·L-1葡萄糖注射液中,每日1～2次,24 h连续静脉滴注,1～2周为1个疗程,根据年龄﹑症状适当增减用量;米氮平(山西康宝生物制品有限公司,国药准字H20140031,规格为15 mg×30 s)治疗,初始剂量为15 mg·d-1,在1周内剂量增加至30 mg·d-1,每日1次。观察组给予阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司,国药准字J20110012,规格为20 mL∶10 mg)治疗。阿加曲班60 mg·d-1持续泵入,连续2 d,后5 d给予每次10 mg持续泵入,每日2次。根据年龄、症状适当增减用量。米氮平片与对照组用量保持一致。2组均治疗6周。

2.2 2组相关指标

分别抽取治疗前、治疗后所有患者空腹静脉血5 mL,将血液样本静置后于30 min内以3 000 r·min-1、半径5 cm离心10 min,分离上清液,置于-80 ℃冰箱中储藏备用。用全自动血液分析仪检测全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、血沉;用酶联免疫吸附试验检测血清BDNF、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平,试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供。取血清,室温放置30 s,制备标准血清及溶液,配制300 μL洗板液洗板30 s后倒出,并将微孔拍干。在微孔中导入50 μL检测缓冲液(pH7.4、0.05 mol·L-1磷酸盐缓冲液临用前加小牛血清至终浓液10%),将50 μL标准液(BDNF、hs-CRP和VEGF标准品浓度稀释的溶液)及样本和检测抗体置于微孔中,封板,以1 000 r·min-1振荡,室温(25 ℃±2 ℃)孵育2 h,洗板,将100 μL的酶标记物导入检测孔,封板,以1 000 r·min-1振荡,于恒温室温内放置45 min,洗板,将100 μL底物液加入微孔,室温遮光孵育30 min后加入100 μL终止液,振荡均匀,用酶标仪检测450 nm处的吸光度值。

2.3 情感障碍及美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)评分测定

汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)评分包括24个项目,其中14个项目分0～4分5个等级,10个项目分0～2分3个等级,总分为76分,分数越低表示精神抑郁状况越轻。汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)评分包括14个项目,每个项目分0～4分5个等级,总分为56分,评分≥29分为严重焦虑;21～<29分为明显焦虑;14～<21分为焦虑;7～<14分为可能有焦虑;<7分表示无焦虑。NIHSS评分包括11个项目,总计42分,分值越高表示神经功能缺损越严重。

2.4 疗效标准及不良反应

显效:HAMD、HAMA评分下降50%～75%;有效:HAMD、HAMA评分下降30%～<50%;无效:HAMD、HAMA评分下降<30%。总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。记录、统计所有患者不良反应发生情况,包括凝血障碍、头晕乏力、肝功能异常等症状。

2.5 统计学方法

3 结果

3.1 2组血液流变学的比较

治疗前,2组患者血液流变学指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者的全血黏度、血浆黏度、红细胞压积和血沉均降低,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组血液流变学的比较

3.2 2组相关指标的比较

治疗前,2组患者的hs-CRP、BDNF、VEGF水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者的hs-CRP、VEGF水平降低,BDNF水平升高;且观察组hs-CRP、VEGF水平均低于对照组,BDNF水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组实验室相关指标比较

3.3 2组情感障碍相关评分及NIHSS评分的比较

治疗前,2组患者HAMD、HAMA、NIHSS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者HAMD、HAMA、NIHSS评分均降低;且观察组HAMD、HAMA、NIHSS评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组情感障碍相关评分及NIHSS评分的比较

3.4 2组治疗效果的比较

观察组的总有效率(91.67%)高于对照组(76.67%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

3.5 2组不良反应发生情况的比较

治疗后观察组不良反应总发生率(11.67%)高于对照组(10.00%),差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应情况 (n=60)

4 讨论

情感障碍是指患者会出现持续性情绪低落或者情感高涨,也可以表现为2种情感反应交替发作[6],主要表现为抑郁、失眠、早醒,思维、动作变迟缓,记忆力减退,兴趣活动下降,严重者会有自杀等念头。HAMD、HAMA评分是心理治疗机构评估抑郁或焦虑程度最常用的测评工具[7],NIHSS评分用于评估卒中患者的神经功能缺损程度[8]。米氮平为治疗抑郁症的常用药物,该药物起效快、药效强而稳定,不仅能改善抑郁症患者的睡眠质量及精神方面的症状,且不良反应较少[9]。奥扎格雷钠是抗血小板聚集、抑制血栓素合成的药物,可阻止血小板聚集,从而达到溶栓效果,是临床用于治疗急性脑梗死的首选药物,但该药容易引起出血性疾病的发生,个别患者还会出现过敏、胃肠道反应、血液系统疾病等不良反应[10]。与奥扎格雷钠相比,阿加曲班的出血倾向小、安全性较高[11]。本研究结果显示,治疗后2组患者的HAMD、HAMA、NIHSS评分均下降,血液流变学指标改善,且阿加曲班联合米氮平疗效更显著,表明阿加曲班联合米氮平可改善患者的焦虑、抑郁等负面情绪,有效缓解压力,改善生活质量,提高精神健康水平,促进患者回归正常生活。

BDNF是在脑内合成的一种蛋白质,它广泛分布于中枢神经系统,对中枢神经系统神经元的存活、分化、生长、发育起重要作用[12]。相关研究发现,BDNF参与了活性依赖的神经元损伤后再生修复的过程,其中人们对BDNF在认知功能相关的前额叶、海马等部位的损伤修复机制的研究相对较多[13]。对于脑缺血患者缺血、缺氧环境可破坏神经元的动态平衡,机体对缺血、缺氧进行的代偿或适应机制随即启动,该机制通过上调BDNF进而对脑损伤起到关键的保护作用[14]。脑血管病变患者病理过程中存在炎性反应,致使机体抗氧化功能降低[15]。VEGF能诱导已有血管的再生或者新血管的生长[16],改善神经细胞生长的微环境,是胚胎发育和血管修复的关键[17]。阿加曲班具有较强的抗凝作用,能可逆性地与凝血酶的活性位点结合[18];其机制是通过抑制凝血酶的催化或诱导反应,对游离的以及与血凝块相连的凝血酶均有一定的抑制作用[19],包括血纤维蛋白的形成、凝血因子的活化以及蛋白酶C的活化等[20]。本研究结果显示,治疗后,患者的hs-CRP、VEGF水平降低,BDNF水平升高,且阿加曲班联合米氮平疗效更显著,表明阿加曲班可促进CSVD神经功能的恢复,改善周围神经损伤及中枢内神经胶质细胞损伤。

综上所述,阿加曲班联合米氮平治疗CSVD可有效提高患者的临床疗效及BDNF水平,有效改善患者的血液流变学及焦虑、抑郁等负面情绪,且安全性较高。但本研究样本纳入量较小、观察时间有限,未对阿加曲班联合米氮平对CSVD患者的远期疗效进行研究,需进一步扩大样本量深入研究。