影像组学在肾细胞癌中的应用进展

李娜，陆建平，边云

上海理工大学，上海 200433；*通信作者 陆建平 cjr.lujianping@vip.163.com；边云 bianyun2012@foxmail.com

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是一种常见的泌尿系肿瘤，主要病理类型有透明细胞癌（clear cell renal cellcarcinoma，ccRCC）、乳头状癌（chromophobe carcinoma，PRCC）及嫌色细胞癌（chromophobe carcinoma，chRCC），其中ccRCC最常见，预后较差。大多数肾脏肿瘤在检查时偶然发现，而传统影像学主要依赖影像科医师的经验，缺乏定量标准，因此肿瘤分类诊断的准确度有限。RCC病理分型不同，恶性程度不同，预后及治疗方案也不同，传统影像学特征几乎无法对上述指标进行预测。影像组学主要步骤包括数据收集、病灶勾画、图像预处理、图像分割、特征提取和筛选、模型建立，可以从影像图像中提取到肉眼无法观测的图像信息并量化以辅助医师诊断[1-2]，以减少误诊、漏诊，提高诊断的准确性，为临床决策提供有价值的信息。本文对影像组学在RCC中的鉴别诊断、分级、分型、预后和疗效预测方面的相关研究及目前存在的困难和挑战进行综述。

1 影像组学在RCC 中的诊断与鉴别诊断

1.1 RCC与乏脂肪血管平滑肌瘤（renal angiomyolipoma，AML） 尽管RCC 5年生存率有所提高，但总体死亡率在同一时期内变化不明显，表明较高的生存率可能反映了过度诊断，而不是生存获益[3]。10%～30%的肾脏肿块在切除后，病理诊断为良性病变。美国泌尿外科协会指南认为，对T1a（＜4 cm）或T1b（4～7 cm）的肾脏肿瘤积极检测是有效选择。预测这些肾脏病变的组织学特征并通过影像学区分RCC与良性和惰性病变非常有临床价值。在被切除的肾脏良性肿瘤中，AML较多见，其诊断主要通过内部肉眼可见的脂肪信号，但其中无脂肪AML或乏脂肪AML影像学表现与ccRCC相似，常规影像学无法鉴别，易导致过度治疗。Yang等[1]对平扫期、皮质-髓质期、肾实质期和排泄期的CT图像进行分析，选取每一相病灶面积最大的平面勾画感兴趣区（ROI）并提取特征，发现从平扫期提取的影像组学特征建立的机器学习的分类模型诊断性能优于其他三期图像，可以准确鉴别无脂肪AML和RCC。此外，与纹理特征相比，形状特征和直方图分析相关特征有更好的辨别能力。黄忠江等[2]使用三维ROI提取组学特征结合临床因素建立综合模型并绘制列线图，鉴别肾乏脂肪AML和均质性ccRCC，获得了良好的鉴别能力，曲线下面积（AUC）为0.869。与二维ROI相比，三维ROI可以对肿瘤整体进行分析，反映更多的肿瘤异质性。但人工分割三维ROI费时且复杂，尤其对于边界不清的肿瘤，基于深度学习算法自动分割肾肿瘤效果更佳。Matsumoto等[4]回顾2个机构中经组织学诊断为ccRCC或乏脂肪AML的小型实性肾肿瘤患者，开发验证了基于扩散加权成像的放射组学模型区分乏脂肪AML和ccRCC，在训练集与验证集中的AUC分别为0.90和0.87，表明基于表观扩散系数图谱的影像组学特征可能有助于区分ccRCC和乏脂肪AML，能为肾肿瘤提供诊断策略，需要在更大的人群中进一步验证。肖寒等[5]在实质期的CT图像上勾画病灶的3D ROI，得到肿瘤ROI后自动往外扩展2 mm得到瘤周ROI，建立肿瘤、瘤周和肿瘤结合瘤周3种模型，验证集中AUC分别为0.862、0.782和0.888，表明结合瘤周影像组学可以为诊断两种疾病提供额外的信息。

1.2 其他鉴别诊断 绝大多数肾脏囊性病变为良性，但小部分RCC也会表现为囊性，准确地区分囊性肿块的良恶性，有助于患者治疗方式的选择，减少不必要的治疗。Miskin等[6]使用TexRAD软件提取6个纹理特征，采用3种机器学习算法将囊性肾肿块分为潜在恶性和良性两组，AUC最高可达0.90，证实机器学习算法有助于提高肾脏囊性肿块医师间的诊断一致性与诊断准确度。此外，chRCC与嗜酸细胞瘤具有相似的影像学特征，传统的CT检查鉴别存在困难。鲍远照等[7]发现基于增强CT影像组学是鉴别两者可行且有潜力的方法，整合3期增强的影像组学模型的分类效能高于各期相模型，在验证集中AUC为0.84；但该研究是单中心回顾性研究，且样本量较少，未来需要对前瞻大样本病灶进行多层面三维分析。总之，影像组学鉴别诊断RCC与各类肿瘤弥补了传统影像学的不足，可辅助医师提高诊断准确度，但在广泛应用于临床实践前还需要进一步验证。

2 影像组学预测RCC 分型、分级

不同病理分型的RCC恶性程度不同，预后及治疗方案也不同。经皮穿刺活检是目前诊断RCC类型和分级的主要方法，但具有侵袭性，并且可能引发出血和感染等并发症，而且只能获取肿瘤较小的一部分组织，很难反映肿瘤的异质性。影像组学提供了一种非侵入性的方法进行肿瘤分型、分级，对患者的诊断及治疗具有很大价值。

2.1 分型 Wang等[8]发现多序列MRI上的影像组学特征有助于鉴别ccRCC、PRCC及chRCC。从增强T1WI序列的皮质-髓质期和实质期中提取特征在区分ccRCC、chRCC和PRCC方面优于平扫T2WI序列，该研究结果在影像组学的角度验证了ccRCC的异质性大于chRCC和PRCC。鲍远照等[9]利用在CT皮髓期病灶最大层面轴位图像勾画并提取影像组学特征，建立三分类的预测模型用于鉴别ccRCC、chRCC及PRCC，在3组中AUC分别为0.87、0.70、0.89，具有较高的临床价值；但该研究中chRCC的病例较其他两组少，存在偏倚。Zhang等[10]开发了基于平扫期组、髓质期组、实质期组、排泄期及4期组5个不同CT阶段的影像学特征区分3种最常见的RCC亚型的模型，发现4期组影像学特征模型包含有关肿瘤血流的完整信息并动态反映肿瘤异质性，提供了最佳预测值，区分ccRCC与非ccRCC、PRCC与非PRCC、chRCC与非chRCC的AUC分别为0.89、0.85和0.89。

2.2 分级 WHO国际泌尿病理学会（ISUP）分级系统及Fuhrman分级系统是预测ccRCC预后的重要方法[11]，Fuhrman I～IV亚组的10年生存率分别为81.0%、56.6%、30.1%和18.8%。Shu等[11]回顾性分析271例ccRCC，基于皮质-髓质期和实质期CT图像提取影像组学特征构建的机器学习模型预估肾癌ISUP分级，在验证集和训练集中的AUC分别达0.901～0.968和0.957～0.978。王旭等[12]基于CT平扫图像建立了ccRCC的WHO/ISUP分级预测模型，在训练组和测试组的AUC分别为0.933和0.875。柏永华等[13]提取CT髓质期影像组学特征与筛选获得的ccRCC分级相关的传统影像特征结合，分别构建传统影像模型、影像组学模型及融合模型区分低、高级别RCC，结果显示验证集中影像组学标签（AUC=0.809）优于传统影像模型（AUC=0.731）及融合模型（AUC=0.767），推测原因为传统影像学特征鲁棒性差、主观性大，使其成为构建模型混杂因素，降低了模型预测值。Yi等[14]开发一种机器学习模型，整合传统的影像学特征和纹理特征，以预测手术前ccRCC的ISUP等级，训练集和验证集中AUC分别为0.92和0.91。Dwivedi等[15]发现结合T2WI和动态对比增强MRI的直方图和纹理特征可以更好地预测肿瘤分级和坏死，并且优于肿瘤大小。Cui等[16]发现基于MRI和CT的机器学习模型均可以鉴别高级别和低级别ccRCC，MRI和CT机器学习模型准确度分别为0.64～0.74和0.61～0.69。此外，与单序列或单相图像相比，基于全序列MRI和多相CT图像的分类器准确度显著增加。Wang等[17]纳入4家医院数据，基于CT图像构建的WHO/ISUP病理分级预测模型在多个数据集中均具有较好的性能。训练集和独立的外部验证集的AUC分别为0.89和0.81，但该研究预测模型仅限于区分高、低级别ccRCC，识别RCC的恶性肿瘤有待今后进一步研究。

3 影像基因组学在RCC 中应用

影像基因组学是一个全新的领域，用于研究疾病的影像和遗传模式的潜在关联，目的是在无创条件下获得预测数据，以便进行预后和最佳治疗评估。基于CT和MRI的纹理分析为开发组织病理学亚型、预后和治疗反应的无创成像生物标志物提供了可能。相关研究表明RCC肿瘤高分级和预后差与BAP1缺失或突变相关[18-19]，该突变的成像生物标记可能有助于预测患者的预后和风险分级。Kocak等[20]构建的基于平扫CT的机器学习模型用于预测具有BAP1突变的ccRCC，敏感度、特异度和准确度分别为0.904、0.788和0.810；对于无BAP1突变的ccRCC，敏感度、特异度和准确度分别为0.788、0.904和0.891。Li等[21]发现大多数区分RCC亚型的CT特征与关键的RCC驱动基因VHL突变相关，可能是影像学特征的分子基础。Jiao等[22]基于增强CT建立放射组学RCC术前预测模型，可预测IL-23表达水平。Lin等[23]从RCC患者的术前CT图像中提取ccRCC的定量影像组学特征，通过共识聚类，将患者分为3种具有不同临床病理学特征和预后的ccRCC组学亚型，可以帮助辨别基因组改变和非侵入性分层ccRCC患者，4个基因（VHL、MUC16、FBN2和FLG）在这些放射亚型中具有不同的突变频率。

4 影像组学预测RCC 的预后

在临床决策过程中，预后预测起关键作用。多数研究证明影像组学分析在生存分析和预测治疗结果方面存在巨大潜力。Choi等[24]研究表明，使用术前MRI和临床变量的手动优化影像组学模型在术前预测ccRCC的SSIGN评分（肿瘤分期、大小、等级和坏死评分）实现了良好性能，AUC为0.81，有望成为一种预后工具，可与诊断标志物结合使用。Khodabakhshi等[25]研究显示除重要的临床特征（如肿瘤异质性和肿瘤等级）外，影像学生物标志物（如肿瘤平坦度、面积密度和中位强度）与RCC患者的总生存时间显著相关。Tang等[26]研究结果表明，从CT肾实质期获得的影像组学特征在预测总生存时间和无病生存期方面具有良好的预后能力，来自皮质-髓质或未增强阶段特征的预后价值相对较差；此外，结合影像组学和mRNA数据的放射转录组学模型在预后评估中具有更高的预测准确度，预测总生存时间和无病生存期的一致性指数分别为0.927和0.870。Ming等[27]整合影像组学特征、临床病理因素和术前CT特征的列线图评估ccRCC预后，在评估个体化无病生存期和总生存时间方面与其他模型相比具有优越的性能。

5 影像组学对RCC 疗效评估

癌症治疗的早期反应评估对后续治疗方式的选择非常重要，而在治疗方案后期进行治疗反应评估，可能导致许多患者出现过度治疗或无效治疗。Smith等[28]开发了一种从CT图像中直接量化血管肿瘤负荷的新算法，将患者分为应答组和无应答组，每例患者的无进展生存期均显著不同，在接受舒尼替尼治疗的转移性RCC患者中显示出良好的观察者间一致性，可以预测转移性RCC患者对抗血管生成治疗的肿瘤反应。Zhao等[29]发现使用术前CT中原发肿瘤的影像组学特征可以预测ccRCC患者手术切除后的远处转移。Yang等[30]研究表明基于影像组学的肿瘤异质性可以预测局限性ccRCC患者肿瘤复发，并为局部ccRCC患者的现有预后模型增加增量价值。将基于放射组学的肿瘤异质性纳入ccRCC预后模型可能为更好地监测和辅助临床试验设计提供机会。Bai等[31]研究表明来自多参数MRI影像组学特征与ccRCC远处转移相关，训练集、内部验证集、外部验证集的AUC分别为0.914、0.854和0.816。Khene等[32]基于一组接受纳武单抗治疗的mRCC患者的临床和影像学数据进行分析建模区分非响应者/响应者，结果表明，治疗前成像的放射组学可以准确地识别接受纳武单抗治疗的反应者，最佳模型可以预测超过90%患者的反应。

6 小结

影像组学在RCC中越来越广泛应用，目前主要用于鉴别肿瘤的良恶性、预测恶性肿瘤分型、分级、进行肿瘤预后和疗效评估等。然而，将这些研究成果转化为临床应用仍然具有挑战性。目前研究的局限性及不足主要有以下几点：①既往研究大多为回顾性研究，训练集中的诊断准确度通常会高估，需要进行前瞻性外部验证。②从图像中可重复提取影像组学特征较难实现，现有的研究设计、组学研究方法和提取的纹理特征使比较任何两种技术并进行定量分析变得困难。通过在分割变异性方面具有鲁棒性的特征构建影像组学模型用于未来的研究，有助于产生更可重复和更广泛适用的影像学模型。③目前发表的基于MRI的RCC组学研究相对较少，其具有更多的参数则能为评估肾脏肿瘤提供更多信息。近年来，人工智能的最新进展，特别是在机器学习和深度学习方面，加速了肾脏疾病影像学的发展，今后应结合影像组学与遗传、基因、病理等学科的联系，更好地评估和预测恶性肿瘤的预后，为临床治疗方案的制订和选择提供帮助，从而实现个体化精准诊疗。