基于人工智能的影像学辅助肝细胞癌精准介入治疗的中国专家共识

黑龙江省医学会放射学分会，黑龙江省医促会放射诊断委员会；*通信作者 姜慧杰 jhjemail@163.com

人工智能（artificial intelligence，AI）影像学是应用AI技术自动分析和理解医学影像的新兴学科。它利用深度学习和机器学习等技术，自动检测、分割和量化医学影像中的病灶、器官和组织[1]。AI影像学能实现自动检出病灶、分割病灶和正常组织、测量病灶大小及相关参数等[2-3]。在AI影像学的辅助下，医师可以更准确地诊断疾病，制订更精确的治疗方案，目前已广泛应用于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）等肿瘤的诊断和治疗。肝癌是中国第五大常见癌症及第二大癌症相关死亡原因，2015年约37万例新发病例，并且1991—2011年死亡率呈上升趋势[4-5]。在HCC介入治疗中，AI影像学可应用于影像引导下进行活检定位、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）等定位治疗。目前，AI影像学在HCC介入治疗中的主要应用包括：①影像引导下的活检定位，即AI可以检出HCC病灶的确切部位和范围，帮助医师精确定位病灶，引导活检针进行活检，提高活检的成功率和准确性。②影像引导下的RFA定位，包括通过AI技术检测出HCC病灶的范围和邻近重要器官的位置关系，帮助医师制订精准的射频针插入路线，避免损伤邻近正常组织，提高治疗的安全性。③观察介入治疗效果，AI可以通过分析介入治疗前后的CT影像，准确检测治疗区域病灶的变化，为医师判定治疗效果提供客观依据[6]。

1 肝癌的监测、筛查与诊断

早期发现癌症非常重要，HCC的预后很大程度上取决于肿瘤检测的阶段[7]。目前可用于HCC监测的检查方法为血清学肿瘤标志物甲胎蛋白，以及多种影像学检查，包括最常用的超声、CT和MRI。对于HCC患者，建议定期评估一线治疗的临床和放疗反应，以监测疾病进展[8]。

影像学检查是诊断HCC的重要方法，有助于对原发性肝肿瘤进行分型和HCC分期。针对肝癌的影像学检查主要有以下4种：超声检查；CT和MRI；数字减影血管造影；核医学影像学检查，包括PET/CT、SPECT/CT、PET/MRI。动态增强CT、多参数MRI扫描是肝脏超声显像和（或）血清甲胎蛋白筛查异常者明确诊断的首选影像学检查[9]。

HCC 的诊断标准依据美国肝病研究学会（American association for the study of liver diseases，AASLD）：病灶必须是直径＞1 cm的结节，在4相（平扫期、动脉期、门静脉期和延迟期）多探测器CT扫描，或肝硬化肝脏的4相动态对比增强MRI下具有HCC的典型影像学表现，即动脉期血管丰富、门静脉期或延迟期低密度[10]。当筛查结果异常时，或针对不符合AASLD影像诊断要求的可疑病变，推荐使用动态CT、动态MRI 或钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）增强MRI作为HCC的一线诊断工具。肿瘤直径＜1 cm的HCC可以通过Gd-EOB-DTPA肝脏增强MRI诊断，除典型的血管轮廓变化外，还可以应用额外的精确诊断标准；而肿瘤直径＞1 cm者需要单独的诊断标准。其中，在Gd-EOB-DTPA增强动脉期MR图像次优的情况下，可以使用最近的CT动脉期图像的结果。Gd-EOBDTPA增强MRI的动态和肝胆相结合扩散加权成像可以提高MRI检测HCC的诊断准确度；动脉期无高强化[高强化定义为动脉期相对于周围肝实质的高信号，以及与平扫图像相比动脉期信号强度更高（可行减影成像确定）]，但通过Gd-EOB-DTPA增强MRI显示静脉期低强化和肝胆期低信号的病灶很可能是高度异型增生结节或分化良好的HCC，应视为高危病灶[8,11]。也可以考虑对比增强超声（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）结合或不结合活检。若肝硬化肝脏中存在直径＞1 cm的不确定病变，无法通过CT或MRI进行诊断确定，则需要进行靶向肝活检或重复间隔成像或其他成像方式进行诊断[8]。早期HCC很少在血管造影或CEUS中显示血管增生。若分化良好的HCC（早期HCC）中出现结节内结节特征，则表明恶性程度增加[11]。

2 针对肝癌的AI 精准治疗方案

HCC检测时间、诊断准确性和分期是肿瘤侵袭性的关键决定因素，并影响临床决策和结果，近年AI为肿瘤学做出了重大贡献，在性能、可扩展性和自动化方面具有额外的优势[12]。

2.1 介入治疗方案 针对不可切除HCC，处于不同分期阶段的患者应根据建议采用相应的介入治疗方案，包括消融手术、经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、经动脉放射栓塞术和放射治疗。

2.1.1 消融手术 ①适用：若Child-Pugh A或B级患者不可进行移植手术，消融是肿瘤直径＜5 cm的孤立性不可切除HCC的局部治疗选择；联合TACE时，效果可能更佳[9]。RFA通常被推荐为影像引导下的经皮消融技术，同时也是肿瘤直径≤2 cm的Child-Pugh A或B级肝硬化合并HCC的一线治疗方案[11]，适用于超早期或早期HCC（即CNLC Ia期及部分Ib期肝癌或BCLC-0期或a期，即单个肿瘤且直径≤5 cm，或Child-Pugh A级或B级的≤3个肿瘤，且肿瘤大小≤3 cm[8-9,11,13-15]）。②优势：微波消融作为另一种安全有效的HCC治疗方法，是RFA的替代选择。对于无法在灰阶超声上显示的HCC，CEUS引导的RFA或融合图像引导的RFA可成功治疗肿瘤。当通过CEUS引导的RFA检测到边界不清的肿瘤或包括先前消融的HCC在内的多个缺陷时，在Kupffer阶段重新注射全氟丁烷可以显示存活的肿瘤并确认其位置（缺陷再灌注成像）。双极RFA在多极模式下使用时最有效，多极模式使用多个电极，可实现非接触式消融，自由穿刺针导航以避开大血管和胆管，并在短时间内完成大HCC的消融[11]。③禁忌：通常认为有血管侵犯或肝外转移者是本方法的禁忌[11]。

2.1.2 TACE ①适用：Child-Pugh A或B级的富血供（或BCLC-B期）HCC，有2～3个肿瘤直径≥3 cm或≥4个肿瘤，也适用于部分有轻微血管侵犯者，并为门静脉侵犯较小的HCC患者提供生存益处[11]。②精准治疗优势：建议通过精细TACE治疗减少肿瘤异质性导致的疗效差异，包括微导管超选择插管介入，通过锥形束CT辅助，以及根据患者肿瘤状况、肝功能情况和治疗目的评估并合理使用栓塞材料等[9]。当肝内病变进展或在分子靶向治疗过程中出现新的肝内病变时，可以额外进行TACE以控制此类病变，并继续进行分子靶向治疗。在使用TACE联合分子靶向治疗实现肿瘤大小和（或）数量减少（降期）后，可以进行额外的TACE以获得完全缓解[11]。对于部分肝功能良好但出现肝外转移的晚期HCC，TACE可以作为分子靶向药物的辅助治疗方法。对于肝功能良好、门静脉癌栓形成的晚期HCC，尤其是门静脉主要受累者，奥沙利铂肝动脉灌注化疗联合索拉非尼以及TACE联合分子靶向治疗均可以作为治疗选择[5]。③禁忌：当出现肝功能损害或有其他严重并发症，或存在放射学肿瘤进展（如肝外转移、血管浸润发展、肿瘤体积增大）时应停止TACE。对于TACE后肿瘤进展局限于肝脏者，可以考虑其他局部治疗（如Y-90放射栓塞）。反复TACE后肝功能恶化至Child-Pugh C级患者也不能进行TACE[11]。④注意：TACE应通过肿瘤供血血管使用选择性/超选择性技术，以最大限度地提高抗肿瘤活性，并尽量减少肝损伤[11]。肝动脉灌注化疗通常在TACE失败/难治性病例中使用。由于反复的TACE和（或）寄生供血动脉的进展，认为患者在供血动脉消失/破坏时无法进行TACE，妨碍了选择性导管插入术[11]。TACE是AASLD指南推荐的中期HCC治疗的唯一全球标准，对于不适合行手术切除或肝移植的成人肝硬化合并HCC（T2或T3，无血管侵犯），局部治疗优于不治疗，并用新提出的GRADE方法确定证据质量为中[12]。

2.1.3 放射治疗 ①适用：当不可切除HCC患者不适合或难以接受TACE或其他局部治疗时，可以选择高精度放疗，该方法可有效地局部控制肝脏中选定的HCC，对Child-Pugh A级肝硬化具有可接受范围内的毒性特征，并可联合TACE进行治疗[16]。具有血管侵犯的中期或局部晚期HCC的局部治疗包括选择性体内放疗和外照射放疗（单独或作为联合治疗的一部分）[8,13-15]。当不可切除的早期HCC既不适合RFA，也不适合移植或PEIT或TACE时，可以考虑外照射放疗[8,13-15]。此外，当肝功能Child-Pugh A级或超B级且接受≥30 Gy的肝总体积≤60%的HCC患者可行外照射放疗，满足该剂量体积标准时但对TACE显示不完全反应或对门静脉受侵时也可考虑，以减轻原发性HCC或其转移引起的症状[17]。②优势：放射治疗可考虑用于有症状的骨转移。③禁忌：辐射剂量必须相对较低，以尽可能减少对治疗区域内正常肝脏的辐射影响。放射治疗的使用应限于肝功能充足（Child-Pugh评分7分或更低）且在辐射场外肝体积较大者，对于Child-Pugh评分≥8分患者，放射性肝毒性或肝衰竭的风险较高。④注意：对于无肝外转移无法手术的BCLC-B期或C期患者，考虑到索拉非尼的药物毒性，应谨慎同步使用放疗；可以考虑放疗后序贯索拉非尼，但仍缺乏确证性大型临床研究[5]。对于接受肝外转移分子靶向治疗的患者，在寡转移的情况下，可以选择添加立体定位放疗[5]。⑤并发症：最常见的急性并发症包括短暂的疲劳、恶心、呕吐和右上腹部疼痛。可能的远期并发症包括肝功能恶化、腹水、水肿、肝大、血小板减少等。

2.1.4 随访和治疗间隔 ①早期HCC治疗后：应进行影像学和甲胎蛋白监测随访。2年内应每3～6个月进行一次影像学检查，之后每6个月进行一次；如复发，患者应进行彻底的重复检查和治疗分期[13-15]。存在微血管侵犯的情况下，应在2年内每3个月进行一次影像学检查，并且应包括胸部。②TACE或经动脉放射栓塞术后：由于治疗方法的复杂性，TACE或经动脉放射栓塞术治疗后对HCC进行针对治疗的影像学评估至关重要，并应根据对肿瘤状态和肝功能的评估，每隔2～3 个月重复一次TACE。目前，推荐EASL 和mRECIST标准用于评估HCC的反应，并且可用于双相MRI或CT（动脉和门静脉相），考虑到大小和血管分布，推荐MRI作为首选随访方法，其次为CT。当进行传统的含碘油TACE时，必须进行MRI，并可以同时进行多相CT以评估碘油分布。CT方案应包括平扫影像、动脉期、门静脉期和延迟期。在随访期间，修改后的RECIST或EASL标准应作为识别复发的基础。此外，PET/CT或CEUS在随访中的作用不明确[18]。③放射治疗后：通常在4周、2～3个月后进行动态CT或动态MRI，然后每隔3个月进行一次，至少1年。如果1年后无疾病复发，每4～6个月进行一次影像学评估。

2.2 基于AI的HCC精准治疗方案

2.2.1 精准治疗背景 近年来，免疫检查点抑制剂（抗细胞程序性死亡受体-1、抗细胞程序性死亡-配体1和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4抗体）对晚期HCC具有潜在治疗作用。由于HCC是一种慢性炎症诱导的癌症，探索肿瘤组织或邻近淋巴细胞中与致癌炎症相关的分子变化是一种有效策略。已有研究报道免疫治疗药物，即针对肿瘤微环境并调节其他实体肿瘤（如肺癌、肾癌和黑色素瘤）免疫稳态平衡的治疗表现出有益的临床结果[19]。而影像组学基于强度、形状、大小或体积以及纹理的定量图像特征可以提供有关肿瘤表型和微环境的信息，不同于临床报告、实验室测试结果以及基因组或蛋白质组学测定提供的信息，它们可与其他信息相结合，也可与临床结果数据相关联，并用于循证临床决策支持。

精准治疗依托的AI工具包括：①卷积神经网络或深度神经网络，在癌症检测时间、癌症诊断准确性和分期上具有特有的优势[12]。②三维锥束CT血管造影，可结合跟踪和导航成像评估复杂血管结构，其三维成像敏感度、特异度、阴性预测值、阳性预测值、准确度均高于二维血管造影[20]。③融合成像，可将来自不同图像源的图像叠加在同一平面上获得融合图像，如CT/MR-超声检查融合成像可以提高小HCC的可检测性[21]，能够提高对直径＜2 cm的肿瘤的检测能力，降低错定位的概率。推荐融合成像用于消融过程，引导消融针到达目标病变。在术中和术后随访期间，建议作为一种评估消融边缘的方法。④自动图像配准，包括多源图像配准、基于模板的配准、多角度图像配准、时间序列图像配准4类，在指导肝脏肿瘤热消融中，配准精度高，计算速度快且误差较小，能够结合使用来自多模态成像的信息，并为患者评估和肝癌介入治疗的初步规划提供良好的基础[22]。

2.2.2 个性化方案推荐 推荐以多模态多任务深度学习预测TACE治疗HCC的预后危险因素为例，通过使用机器学习分类器在肝切除的HCC中训练CT放射组学特征，建立组织学相关评分以确定微血管侵犯和Edmondson-Steiner分级。同时，在接受TACE的HCC队列中使用深度学习网络训练CT成像，开发针对疾病特异性生存的深度学习评分[23]。与之类似，基于深度学习的多组学整合模型可以预测肝癌的生存率。该模型使用RNA测序、miRNA测序和癌症基因组图谱的甲基化数据，建立基于深度学习的生存敏感模型，可用于发现更具侵袭性的亚型与频繁的TP53失活突变、干细胞标志物（KRT19和EPCAM）和肿瘤标志物BIRC5的更高表达以及激活的Wnt和Akt信号通路相关。

3 结语

本文整合了有关基于AI的影像学介入HCC精准治疗的最新指南、实践共识和临床证据，就如何为处于不同疾病阶段的患者推荐个性化介入治疗方案提供了详细的建议。AI可视化的发展为肿瘤领域的异常检测、病灶诊断和识别以及预后和治疗监测奠定了扎实的技术基础，为将来基于AI的影像学介入HCC精准治疗提供了很好的佐证。

本共识核心专家：姜慧杰（哈尔滨医科大学附属第二医院影像科），贾广生（哈尔滨医科大学附属第二医院影像科），赵德利（哈尔滨医科大学附属第六医院影像科），张金玲（哈尔滨医科大学附属第二医院影像科），王海波（哈尔滨医科大学附属第二医院影像科），张琳焓（哈尔滨医科大学附属第一医院核医学科），代艳美（哈尔滨医科大学附属第二医院影像科），王丹丹（哈尔滨医科大学附属第二医院影像科），胡鸿博（哈尔滨医科大学附属第二医院影像科），史中兴（哈尔滨医科大学附属第二医院影像科），李凯（哈尔滨医科大学附属第三医院介入科），赵立峰（黑龙江省大庆市龙南医院介入科），牛猛（中国医科大学附属第一医院介入治疗科），梁宗辉[上海市静安区中心医院（复旦大学附属华山医院静安分院）放射科]，徐克（中国医科大学附属第一医院介入治疗科），王贵生（解放军总医院第三医学中心放射诊断科），贾富仓（中国科学院深圳先进技术研究院），袁春旺（首都医科大学附属北京佑安医院，肝病与肿瘤介入治疗中心）