临床药师参与呼吸内科抗感染药物治疗管理实践

姚志红,刘文广,任志强,刘阳

作者单位: 413000 湖南省益阳市中心医院药剂科(姚志红、任志强、刘阳),呼吸内科(刘文广)

随着临床药学工作深入开展,临床药师在临床药物治疗、合理用药监管中的作用逐步提升,临床药师参与查房、会诊、病例讨论等。特别是抗菌药物的管理及合理使用日益受到重视,需要临床药师协助临床医师选择合适的抗菌药物,适宜的给药剂量、途径、频次及时间,对患者进行用药教育等。笔者选取所参与的抗感染典型案例进行药物治疗管理总结和分析,从感染病原菌特征及敏感性方面介绍了临床药师的分析方法和思路,提出合理优化的抗感染治疗方案,同时主动参与临床安全用药,评估药物不良反应和治疗结果等情况,探讨临床药师在药物治疗管理中的作用。

1 根据感染病原菌特征及敏感性调整治疗方案

病例1.患者,男,55岁,因咳嗽、咯痰、发热5 d、咯血2 d,于2019年6月14日入住我院呼吸科。患者5 d前咳嗽、咯痰,发热,最高体温40 ℃,伴畏冷,下肢肌肉疼痛,3 d后咯黄豆大小血块3～4口,去当地医院体检,2 d后体检报告血白细胞计数(WBC)15.60×109/L,中性粒细胞百分比(NEU)91.40%,胸部CT未见明显异常。入我院呼吸科:体温39 ℃,心率110 次/min,呼吸25 次/min,血压101/70 mmHg,指脉氧饱和度85%。双肺呼吸音粗糙,双肺可闻及散在干湿性啰音,WBC 15.78×109/L,红细胞计数(RBC)3.37×1012/L,血红蛋白(Hb)112 g/L,血小板计数(PLT)73.00×109/L,NEU 91.00%;血气分析(吸氧浓度2 L/min):动脉血氧分压55.70 mmHg,动脉血氧饱和度(SaO2)88.60%;降钙素原(PCT)6.34 ng/ml;白蛋白(Alb)29.50 g/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)133 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)213 U/L,总胆红素(TBil)27.38 μmol/L,直接胆红素(DBil)13.63 μmol/L,间接胆红素(IBil)13.75 μmol/L,总胆汁酸(TBA)41.70 μmol/L,免疫球蛋白G 4.78 g/L;胸部CT示双肺弥漫性渗出;大便隐血阳性。入院诊断“重症肺炎,I型呼吸衰竭”。给予亚胺培南西司他汀1.0 g泵入6 h 1次,左氧氟沙星0.5 g静脉滴注,每天1次抗感染,同时护肝护胃。入院第3天,WBC 18.3×109/L,RBC 3.04×1012/L,Hb 101.00 g/L,PLT 79.00×109/L,NEU 89.50%,Alb 26.60 g/L,ALT 79 U/L,TBil 24.34 μmol/L,DBil 15.56 μmol/L,肌红蛋白(Mb)280.5 ng/ml,乳酸脱氢酶(LDH)442 U/L;C反应蛋白(CRP)139.35 mg/L;行纤维支气管镜检查,送检支气管肺泡灌洗液。3 d后回报示钩端螺旋体。WBC 22.58×109/L,RBC 3.07×1012/L,Hb 102.00 g/L,NEU 83.90%;血培养阴性。临床药师详细询问患者病史,得知患者入院前10余天有插水稻劳作史,告知临床医师,结合患者病史资料,考虑为钩端螺旋体病(肺出血型)。《热病》首选青霉素G[1]。临床药师考虑小剂量青霉素进入体内,抑制钩体的繁殖,逐步杀死钩体,作用缓和,防止发生赫氏反应,建议停用亚胺培南西司他汀,调整为青霉素钠80万U静脉滴注,8 h 1次,并且治疗期间密切监护患者有无发热、咯血、肌痛等情况。医师采纳药师建议。3 d后,患者无发热,PCT 0.18 ng/ml,WBC 24.29×109/L,RBC 3.25×1012/L,Hb 107.00 g/L,PLT 445.00×109/L,NEU 86.80%;临床药师分析患者症状好转,无明显不适,但血常规较前升高,可能钩端螺旋体杀灭不充分,建议予青霉素钠160万U静脉滴注,8 h 1次,临床医师采纳建议。治疗5 d康复出院。

2 协助制定抗感染治疗方案及药学监护

病例2.患者,女,72岁,反复咳嗽、咯痰3年,加重伴气促10余天,于2020年4月7日入院。胸部CT示右上肺不张及阻塞性肺炎。门诊纤维支气管镜提示右上肺叶异物可能,同时送病检。入院查右肺可闻及湿啰音。诊断为“右上叶病变性质待定:异物?肺癌?其他?阻塞性肺炎”。给予哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g静脉滴注,8 h 1次。WBC 18.3×109/L,NEU 83.90%;血清结核抗体阴性,支气管灌洗液抗酸染色阴性,入院第3天患者在全麻下行气管插管支气管镜异物(肿块)取出术。术中取出一异物(岩石)。病理结果为坏死组织中见少量放线菌。临床药师建议给予青霉素钠320万U静脉滴注,6 h 1次,临床医师采纳。第6天右上叶病理回报为无结构似钙化样物。支气管结石明确。青霉素钠治疗8 d,患者咳嗽、咯痰及气促明显好转出院。

该例患者虽未在整个支气管结石中发现放线菌,但是在坏死物中发现有放线菌,说明患者支气管结石合并阻塞性肺炎(放线菌)诊断明确,结合相关检查阴性可初步排除结核,临床药师考虑结石已于支气管镜下手术取出,当前主要治疗肺放线菌病。有学者认为手术后患者可不使用抗生素治疗[2];有报道放线菌病术后需抗生素疗程3个月[3];也有报道肺放线菌感染积极治疗后预后仍不乐观[4]。临床药师查阅资料显示,放线菌病的治疗主要依靠抗生素,且对β-内酰胺类抗生素高度敏感,临床医师认为哌拉西林他唑巴坦也是β-内酰胺类抗生素,可继续使用。《热病》[1]及《国家抗微生物治疗指南》[5]均首选青霉素和氨苄西林。临床药师认为青霉素钠和哌拉西林他唑巴坦两种药物的抗放线菌活性存在较大差异,建议青霉素钠320万U静脉滴注,6 h 1次,医师采纳建议。使用青霉素钠期间,临床药师告知患者不可自行调快滴注速度,因为用量过大、静滴速度过快时,大量药物迅速进入脑组织,血及脑脊液中药物的浓度升高,可导致幻觉、抽搐等“青霉素脑病”反应。治疗8 d后,患者病情好转出院,临床药师建议患者出院后改为氨苄西林胶囊每天2 g分4次口服,临床医师采纳建议,出院半月后临床药师电话随访,患者无不适症状。

3 根据病原学特点及药物不良反应调整治疗方案

病例3.患者,男,52岁,因咳嗽、发热1 d于2020年6月14日入院,患者入院前6 d,因颈部及头部疼痛,并向肩背部放射,至外院行颈部扎银针及放血治疗,症状未见明显缓解。入院前1 d出现咳嗽、发热,以干咳为主,体温38.5 ℃,入我院呼吸科,颈、胸、腰椎MR示C2～7椎体后缘椎管内病变性质待定,考虑硬膜下感染性病变可能性大。胸部CT示双肺多发渗出性类圆形病灶,近胸膜,考虑炎性病变可能性大。WBC 15.57×109/L,NEU 93.60%。诊断为“双肺病变性质待查:肺炎?结核?头痛查因:颈椎病?”予哌拉西林他唑巴坦4.5 g静脉滴注,8 h 1次联合左氧氟沙星0.5 g静脉滴注,每天1次抗感染治疗。第3天,胸部CT示双肺见多发斑片状、结节状、条索状影,较前增大,密度较前增高,部分可见小空洞影,双肺纹理增多增粗,模糊。PCT 1.99 ng/ml,WBC 16.71×109/L,NEU 90.20%,血培养为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),药师建议停用哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星,调整为去甲万古霉素0.8 g静脉滴注,8 h 1次抗感染。第6天,患者血培养仍为MRSA,WBC 22.80×109/L,NEU 90.70%,CRP 42.12 mg/L,临床药师建议加用利福霉素钠0.5 g静脉滴注,12 h 1次和苹果酸奈诺沙星胶囊0.5 g口服,每天1次,医师采纳。第9天,患者颈部及头部疼痛较前稍缓解,PCT 0.25 ng/ml,ALT 91 U/L,AST 64 U/L,CRP 13.03 mg/L,WBC 19.97×109/L,NEU 88.40%,肾功能正常。患者转氨酶较前轻度升高,给予护肝治疗。第11天,患者前胸、后背及颈部可见红色皮疹,建议停用苹果酸奈诺沙星胶囊,同时对症抗过敏治疗。第13天,患者颈部、前胸及后背皮疹较前增多,颈部及头部疼痛程度稍缓解。血培养示无菌生长,WBC 15.36×109/L,NEU 85.90%,CRP 28.62 mg/L,PCT 0.09 ng/ml,ALT 43 U/L,AST 20 U/L,胸部CT示经治疗后双肺病灶较前好转。建议停用利福霉素钠,继续去甲万古霉素抗感染及抗过敏对症处理。第15天,患者颈部、胸背部皮疹消失,颈部及头部疼痛较前缓解,WBC 12.58×109/L,NEU 84.30%,CRP 34.83 mg/L,PCT 0.05 ng/ml。患者停用利福霉素钠后皮疹消失,复查指标较前下降,去甲万古霉素改为0.8 g静脉滴注,12 h 1次,联合苹果酸奈诺沙星胶囊0.5 g 口服,每天1次,继续抗感染治疗。治疗过程临床药师进行药学监护,患者未再发生药物不良反应。

该例患者在病原学未明确的情况下,联合哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星可较好地覆盖成人社区获得性肺炎的常见病原菌,经抗感染治疗后感染指标仍较前上升,血培养为MRSA。结合病史分析:患者入院前因颈部疼痛在外院行扎银针及放血治疗,可能导致菌血症,菌栓经血行播散到肺,引起小血管栓塞、炎性反应和坏死而形成肺脓肿,符合金黄色葡萄球菌血流感染患者肺部迁徙多见的报道[6]。中国CHINET数据显示MRSA检出率有所下降[7],但仍是医院相关性感染最重要的革兰阳性球菌。获得细菌学结果后,根据《亚洲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内获得性肺炎管理共识》[8]推荐使用万古霉素,因当时医院无万古霉素,且实验室不能监测血药浓度,从药物耐受性、可及性方面考虑,临床药师首先推荐去甲万古霉素,去甲万古霉素也是治疗MRSA感染的一线药物,且治疗成本低于万古霉素[9]。按照说明书使用去甲万古霉素每次0.4～0.8 g溶媒应≥200 ml,同时输注时间应≥1 h,避免输注过快导致发生红人综合征。临床药师建议该例患者应用去甲万古霉素0.8 g溶于250 ml溶媒,滴注时间1～2 h,医师及护士均采纳建议。同时药师密切监护,动态评估患者的症状、体征及实验室检查,逐步到使用“去甲万古霉素、利福霉素钠、苹果酸奈诺沙星胶囊”联合抗感染治疗。

患者治疗过程中出现了肝功能异常,排除其他原因后,认为与抗生素有关。有报道显示,利福霉素钠引起肝功能异常发生率为6.36%[10],去甲万古霉素只有个例患者有一过肝功能异常(升高)。苹果酸奈诺沙星对于轻、中度肝功能损害患者无需调整剂量[11]。临床药师认为利福霉素钠致肝功异常可能性大。但患者目前抗感染治疗为重,经上述治疗方案后,感染指标逐渐趋于正常,说明抗菌药物治疗有效,不建议停药,可加用还原性谷胱甘肽保肝治疗,临床医师采纳,经对症治疗后患者肝功能恢复正常。

患者出现全身皮疹,鉴于去甲万古霉素、利福霉素钠、苹果酸奈诺沙星胶囊均可引起皮疹,联合用药皮疹风险增大,临床药师建议按皮疹发生风险,逐个停用可能引起皮疹的药物,观察皮疹变化,同时抗过敏处理。首先停用奈诺沙星胶囊,奈诺沙星停用2 d后患者全身皮疹仍在增多,此时需考虑其他药物,去甲万古霉素使用时间较长,使用过程中特别注意了输液浓度、速度、时间等,最大程度避免了红人综合征的发生,引起皮疹的可能性低。刘杨等[12]研究表明,去甲万古霉素不良反应发生率较低,皮疹发生率为1.76%。利福霉素钠有引起剥脱性皮炎的报道[13],临床药师判断患者皮疹很可能与利福霉素钠有关,与医师共同讨论后决定停用利福霉素钠,继续使用去甲万古霉素抗感染治疗。经临床药师和临床医师共同管理,患者皮疹逐步消退。

4 总结与体会

临床药师对药品较为熟悉,对临床实际应用中的药品相关问题有高度敏感性。在参与感染性疾病的治疗过程中,临床药师利用相关专业知识,结合患者病情等情况,提供临床合理选药建议,同时优化抗菌药物给药方案,包括剂量与溶媒的选择、输液速度等,密切关注患者用药前后变化,及时发现药物不良反应。笔者作为临床药师,每天深入临床,对此3例典型案例均进行密切监护,从药学角度发挥优势,对于钩体病患者使用青霉素钠宜先小剂量,避免赫氏反应的发生,密切监护患者情况及时增加青霉素剂量,也提醒临床医师在流行季节、疫区医务人员应加强对病史的询问,重视各型钩体病的诊治工作。

放线菌是丝状分枝的单细胞原核生物,致病菌主要是以色列放线菌。而肺放线菌病较为罕见,症状、体征不具备特异性,临床确诊肺放线菌病主要依靠组织病理或病原学检查。支气管结石常见病因是肺结核、长期粉尘接触,曲霉菌及奴卡菌感染少见[14-15]。支气管结石合并放线菌病不常见[16]。目前尚不清楚放线菌病是先导致淋巴结钙化随后侵蚀气道,产生支气管结石,还是现有的支气管结石被放线菌所定植。本文病例2患者为支气管结石合并阻塞性肺炎(放线菌),对于此类患者除手术治疗外,抗生素应用也是主要的,首选青霉素钠并足量使用,且疗程宜长。

临床上金黄色葡萄球菌需考虑菌株是MRSA可能性,还需关注是否存在迁徙性感染病灶。对于MRSA肺炎,在条件受限的情况下,选择去甲万古霉素联合利福霉素钠及苹果酸奈诺沙星治疗效果确切,此联合方案可供同行参考借鉴。另外,临床药师面对患者药品不良反应的发生,根据国家药品与不良反应之间关联性评价标准做了详细的分析,筛查及评估药物与患者肝功能损伤及皮疹的相关性,尽早停用可疑药品,确保患者治疗顺利进行。总之,临床药师要不断参与实践工作,选用合适的抗菌药物,关注患者疗效,警觉其发生不良反应,保证用药安全,并及时对病例进行分析总结,积累经验。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。