细胞外基质及MXRA家族与乳腺癌关系的研究进展

王雨纯，刘 蔚

（苏州大学附属第一医院病理科，江苏 苏州 215006）

乳腺癌在临床上较为常见。此病是威胁全球女性健康的第一大恶性肿瘤。有研究指出，细胞外基质在促进乳腺癌病灶的生长转移及耐药性的产生等方面起着重要作用。越来越多的研究表明，细胞外基质与肿瘤有着密切的关系。有研究指出，基质重塑相关基因7（MXRA7）与乳腺癌的关系也值得深入探讨。本文就细胞外基质、基质重塑相关基因家族与乳腺癌关系的相关研究作一综述。

1 乳腺癌概述

乳腺癌是全球女性最好发、死亡率最高的恶性肿瘤，发展中国家乳腺癌的存活率约为发达国家的一半[1]。中国女性乳腺癌发病的影响因素包括家族史、肥胖、口服避孕药、生活方式和压力等，这与其他国家的相关影响因素相似[2]。乳腺癌的分子分型会影响后续治疗方案的制定和选择。影像学检查中，乳腺X线检查可作为相关诊断和筛查的首选技术[3]。现代乳腺癌的临床治疗是一种整合内分泌治疗、靶向治疗、新辅助化疗、手术切除及全身化疗的多模式方法[4]。乳腺癌的预后与肿瘤大小、分期分级、组织学类型、淋巴结转移情况等密切相关[5-6]。

2 细胞外基质促进乳腺癌发生发展的机制

有研究指出，在肿瘤细胞转移的过程中，细胞外基质的支架可以作为轨道支持肿瘤细胞快速又稳定地迁移。但也有研究指出，细胞外基质形成的致密网状结构会影响肿瘤细胞的渗透[7]。为了冲破这层屏障向四周浸润，肿瘤细胞会分泌几种蛋白酶，其中锌离子依赖性基质金属蛋白酶起着关键作用[8]。目前已有许多研究证明，缺氧与肿瘤细胞耐药性之间存在密切联系[9-10]。在缺氧时，乳腺癌细胞可增强缺氧诱导因子的表达，使其自身耐受缺氧；抗癌剂是大分子，不易到达肿瘤，而缺氧细胞通常又远离血液供应，故可导致耐药性的产生[11-12]。细胞外基质的存在对于其他细胞（包括一些免疫细胞）参与乳腺癌发生发展的过程具有重要作用。有研究指出，细胞外基质有助于癌症相关成纤维细胞的产生，而癌症相关成纤维细胞也会促进细胞外基质的重塑[13-14]。

3 基质重塑相关基因家族的研究及其与乳腺癌关系的研究

2002 年，有学者发现了8 个与基质重塑相关的基因共表达的转录本，并将其命名为基质重塑相关基因（MXRA）。MXRA1 又被称为ATP2B4[15]，在胸腺细胞的发育及调节细胞内钙离子平衡中发挥着重要作用[16-17]。MXRA2 又被称为α-Parvin，可调节乳腺癌的进展和转移[18]，也是浸润性小叶癌侵袭性亚群的生物标志物[19]。MXRA3 又被称为KANK2，其与热休克蛋白70 的相互作用可减轻脓毒症引起的急性肺损伤[20]。MXRA4 即CD93，在肿瘤免疫调节、肿瘤中血管成熟和细胞外基质组织中有着关键作用[21]。MXRA5 的表达与神经胶质瘤的临床病理特征和不良预后有关，是胶质瘤的潜在循环生物标志物[22]。MXRA6 又被称为TNS1，是连接细胞外基质和肌动蛋白细胞骨架之间信号传导的粘连性关键成分，其表达上调与乳腺癌的低生存率有关[23]。一项将MXRA8与人类乳腺癌联系起来的研究首次发现MXRA8 蛋白在肺部转移性肿瘤细胞中的含量很高，miR-200s 可通过下调MXRA8 的表达来抑制体内乳腺肿瘤细胞的生长和转移[24]。MXRA7 是目前功能尚不明确、相关研究最少的MXRA 成员。现有研究表明，MXRA7 具有以下作用：（1）MXRA7 可通过增加BCL-2 蛋白的表达来抑制药物诱导的细胞凋亡[25]。（2）MXRA7可通过调节骨髓间充质干细胞中成骨和脂肪生成之间的平衡来影响骨形成[26]。（3）MXRA7 在银屑病发展中发挥负调节剂的作用[27]。（4）MXRA7 可能是预防或治疗肝损伤的新靶点[28]。（5）MXRA7 可通过vimentin 协调成纤维细胞功能来促进伤口愈合[29]。MXRA1 ～8 同为一个家族，虽然各个成员之间并无同源性，但在功能上可能有所关联。以往的研究已证明MXRA 家族中大部分成员与细胞外基质重塑相关。关于MXRA7 在乳腺癌中的作用机制还需要进一步研究，期待在未来MXRA7 能够为乳腺肿瘤的诊断、治疗及预后判断提供可靠依据。

4 结语

细胞外基质、MXRA 家族与乳腺癌的关系密切，临床医生应对上述情况予以关注。