外周动静脉换血技术在新生儿疾病中的应用

马汇擎，刘洋

目前我国基层医院已基本具备对于新生儿疾病的诊治能力，但因所处地区、医院级别的不同，对危重疾病新生儿的救治能力差距仍较大，及时诊断和治疗对降低危重疾病新生儿的死亡率以及改善预后至关重要。外周动静脉同步换血技术（exchange transfusion，ET）作为新生儿疾病的一项治疗手段，主要用于治疗新生儿高胆红素血症和新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN），且已在基层医院广泛开展。该技术能够快速置换患儿的血液，清除血液中的有害物质，避免病情恶化，也可用于新生儿败血症、新生儿中毒、免疫性疾病以及高血氨等疾病的治疗［1］。本文就ET在新生儿疾病治疗的应用进行综述，以期丰富我国基层新生儿医务人员对于该技术应用范畴的认识，为新生儿相关疾病的治疗提供可能的补充选择。

1 ET技术概述

1925年，Hart博士首次报道了应用ET治疗1例患有严重黄疸新生儿，他利用矢状窦清除血液，同时通过切开外周静脉输注新鲜血液达到治疗目的。1946 年，Diamond 博士［2］开创了脐静脉ET治疗新生儿溶血病的方法。随着医疗技术和研究的发展，ET 由最初的单一脐静脉逐渐转变为脐静脉与脐动脉、脐静脉与外周静脉、外周静脉与外周动静脉同步换血。目前国内外普遍采用外周动静脉同步换血疗法，与传统脐静脉推注法相比，该技术全程均在密闭的系统中完成，输血与换血的速率通过机器调节控制，可以保持匀速、一致，在保证患儿血流动力学稳定的同时，减少插管性心律失常、肠穿孔及坏死性小肠结肠炎等并发症［3］。血液的选择，ABO溶血首选AB型血浆和O型红细胞混合血；Rh溶血的新生儿选择Rh血型同母亲，ABO血型同患儿［4］；其他疾病选择患儿同型血。有学者提出，根据ET 目的，如治疗高胆红素血症，通常ET 量为新生儿血容量的2 倍（150~160 mL/kg）；如纠正贫血，可采取单倍血容量ET（80~100 mL/kg）［3］。而ET 作为一种有创治疗手段会改变患儿的内环境稳态，存在一定的风险和较严重的不良反应，如感染、血小板减少、低钙血症、低血压、静脉血栓形成、低钾血症和低血糖等［5］。因此在临床实践中需严格掌握其指征，评估风险，谨慎选择，同时全程需密切监测患儿生命体征。

2 ET的治疗范畴

2.1 免疫性疾病

2.1.1 HDN HDN是由于母、子血型不合引起的同族免疫性溶血，其发病机制基于ABO 和Rh 抗原系统的母胎血不相容的母亲抗体穿过胎盘屏障攻击胎儿红细胞，引起溶血和相关的并发症，如黄疸、贫血、充血性心力衰竭、肝脾肿大，严重者可引起胆红素脑病甚至死亡［6］。ET 的主要目的是去除抗体和致敏红细胞、减轻溶血反应、纠正贫血、降低血清胆红素浓度以防止进展为胆红素脑病及核黄疸等，减轻对患儿中枢神经系统的损害［7］。张瑜等［8］回顾性分析了350 例HDN 患儿，其中ABO-HDN 有329 例，仅有3 例进行ET，Rh-HDN 有19例，有8例进行ET，通过ET治疗，患儿皮肤黄染均明显好转，血清总胆红素浓度明显下降，血红蛋白浓度显著提升，对于严重的Rh-HDN，ET 是一种重要且有效的方法，并能够防止发生胆红素脑病，迅速纠正贫血。

2.1.2 妊娠期同种免疫性肝病 妊娠期同种免疫性肝病是一种以胎儿肝脏为靶点的母婴同种免疫性疾病，伴有肝内外铁的异常沉积，是新生儿急性肝功能衰竭的常见原因［9］。该病以前被认为是由于铁的先天性代谢异常引起，但近年研究表明，由于母体能产生针对胎儿肝脏表面细胞的IgG抗体，并通过胎盘转移给胎儿，与其肝细胞上的抗原相结合形成膜攻击复合物，造成肝细胞的损伤和死亡，该病常表现为肝功能衰竭、出血、黄疸、低血糖、水肿、腹水以及少尿等［10］。有学者报道，目前ET 和静脉注射免疫球蛋白联合治疗妊娠期同种免疫性肝病的效果较为理想，通过双倍量ET 去除现有的反应性抗体，延缓肝脏损伤的进展，挽救难治性肝移植病例，明显降低了过去高达80%~90%的病死率［11］。Fischer等［12］分析了12 例接受早期ET 治疗妊娠期同种免疫性肝病患儿，其中10 例患儿经过ET 治疗后直接胆红素由100.89 µmol/L 降至5.13µmol/L，血清铁蛋白由2 147µg/L降至120µg/L，转铁蛋白饱和度由94%降至17%，肝功能指标也明显下降，10 例患儿在出院时上述指标均恢复至正常；同时该研究中仅有3例患儿经ET 治疗后出现了血小板减少症，未经治疗很快恢复正常，其余均未发现任何不良反应。但因该病诊断缺乏金标准，产前若存在羊水过少或宫内发育迟缓，出生后数小时内出现肝功能衰竭，实验室检查结果异常，如凝血功能障碍、转氨酶水平异常、甲胎蛋白和铁蛋白升高，且通过MRI 及组织病理学检查发现肝外铁沉积的新生儿应考虑妊娠期同种免疫性肝病，并早期快速进行ET，改善预后［11］。

2.2 血液系统疾病

2.2.1 新生儿早期极重度贫血 新生儿贫血是新生儿时期的常见疾病，其中新生儿早期极重度贫血是指生后1周血红蛋白＜60 g/L，可由多种围产因素引起，如HDN、葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏、胎盘异常、双胎输血综合征和医源性失血等，病情严重会出现新生儿窒息、心力衰竭，低血容量性休克甚至死亡，因此需及早诊断并进行治疗［13］。对于非血容量减少性贫血，因要达到目标血红蛋白而需输入红细胞量过多，会引起患儿血容量增多而导致心力衰竭、肺水肿、内环境紊乱、感染等不良反应，采用浓缩红细胞ET 治疗，能够快速纠正贫血的同时减少不良事件的发生，同时认为7 d 内悬浮红细胞效果最佳，怀疑ABO 溶血者选用O 型悬浮红细胞，其余选用与患儿同型的悬浮红细胞，ET量60~100 mL/kg［14］。祝华平等［15］报道12例早期极重度贫血通过ET治疗，患儿贫血均迅速纠正，换血前后红细胞、血红蛋白和血细胞比容分别从（0.91±0.45）×1012/L、（39.2±18.1）g/L 和15.1%±7.2%升至（4.89±0.72）×1012/L、（148.3±29.2）g/L 和47.3%±8.1%，凝血功能亦显著改善，并且提出通过ET 治疗能有效改善早期极重度贫血新生儿的氧供给，有助于减轻心肺负荷，维持血氧浓度，缓解呼吸困难，同时避免浪费血资源，减少不良反应，是一种安全可行的治疗方法。

2.2.2 暂时性骨髓增生性疾病 患有唐氏综合征的新生儿有10%会发生暂时性骨髓增生性疾病，该病表现为外周血中原始细胞数量增多［16］。大部分患儿会在生后3~6 个月内自限，但由于原始细胞增多和持续免疫功能障碍导致的细胞因子产生以及高黏血症引起各种病理状况，会出现肝脾肿大、皮疹、心包及胸腔积液、肺动脉高压等危及患儿生命的临床体征［17］。有研究表明，通过ET 联合低剂量阿糖胞苷治疗可以快速减少暂时性骨髓增生性疾病患儿体内异常增殖的原始细胞，有效防止呼吸及循环衰竭；伴有心肺衰竭的患儿，ET可通过减少其体内高黏性的原始细胞，改善肺动脉高压；ET也可通过减少细胞因子，降低肝功能衰竭发生的风险，且未发生任何不良反应；同时降低白血病细胞的数量，能减少后续白血病化疗期间发生肿瘤溶解综合征的风险，提高预后水平［18］。

2.3 代谢性疾病

2.3.1 新生儿高胆红素血症 新生儿高胆红素血症是新生儿时期的常见疾病，常表现为黄疸。新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，因此在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄、日龄和是否存在高危因素，当胆红素水平超过第95 百分位时定义为高胆红素血症［4］。新生儿高胆红素血症多以未结合胆红素升高为其表现形式，若不及时治疗，过多的胆红素会透过血脑屏障沉积于脑组织中，抑制脑组织对氧的利用，造成脑损伤，轻者表现为急性胆红素脑病，重者表现为核黄疸甚至死亡［19］。幸存者通常会伴有长期的神经功能缺损，从轻度运动障碍和（或）听觉功能障碍到重度不随意运动型脑瘫、听觉神经病变及凝视性麻痹［20］。ET 是治疗新生儿严重高胆红素血症、预防胆红素脑病发生的一种迅速可靠的方法［3］。我国的专家共识根据新生儿的胎龄、出生体质量、临床表现、实验室检查、治疗效果等要素，明确提出了我国新生儿ET治疗高胆红素血症的参考标准［4］。使用正常的血液置换患儿体内的血液，降低血清胆红素水平以降低胆红素脑病发生的概率，减少神经后遗症发生的风险［1］。Wolf等［21］回顾性分析了1 252例高胆红素血症新生儿，经过ET治疗后血清胆红素浓度由平均307.8µmol/L降至239.4µmol/L，且在ET后7 d内血清胆红素浓度保持相对稳定。Duan 等［22］也认为ET 对于治疗新生儿高胆红素血症效果显著，同时该研究发现ET 后的主要不良事件为贫血、血小板减少症及电解质紊乱等，然而研究者认为这些不良事件的发生在该研究中是暂时的和无临床症状的实验室指标异常，在无特殊治疗后可以恢复正常。

2.3.2 有机酸血/尿症 有机酸血/尿症是由于某些酶缺乏而导致的代谢障碍疾病，有机酸在体内蓄积，导致其在血中浓度增高，并从尿中大量排出，出现有机酸血/尿症。该病患儿在急性发作时可出现代谢性酸中毒、低血糖、高氨血症、急性脑病甚至猝死［23］。近年来随着该病诊断技术的不断进步，在新生儿期便可快速确诊。但当该病在新生儿时期急性发作时，有文献显示可以通过在4~6 h 内多次ET 总量达1.5~3 L后能显著、快速降低血液中有机酸及氨浓度，使患儿症状得到迅速缓解，从而改善预后；5例枫糖尿病患儿通过多次及缓慢ET 治疗，亮氨酸浓度从（0.40±0.08）g/L 降至（0.14±0.03）g/L；丙酸血症患儿在ET治疗后血液丙酸和氨浓度的平均值分别从4 mmol/L 和340µmol/L 降至0.26 mmol/L 和76µmol/L［24］。在甲基丙二酸血症的急性代谢危象管理中也将ET列为治疗方法之一［25］。

2.3.3 高氨血症 氨作为氨基酸的分解代谢产物，在肝脏中通过鸟氨酸循环转化为尿素排出体外［26］。然而高浓度的氨对人体是有毒有害的，多种先天和后天疾病均可引起高氨血症，但其临床表现缺乏特异性，极易导致脑损害及肝损害，致残、致死率较高［27］。目前当血氨浓度>500µmol/L 时的主要治疗手段为肾脏替代治疗，如血液透析、连续性血液滤过等［28］。但由于肾脏替代治疗对医护人员的技术要求较严格、医疗机构设备需要较高以及操作准备时间较长，同时因为新生儿血流速度缓慢、血管直径较小，均增加了循环通路凝血的风险［29］。有文献报道，1例瓜氨酸血症患儿生后75 h血氨浓度达598µmol/L，因浓度过高，病情较危急，经过6 次双倍量ET治疗，血氨浓度降至正常范围，减少了对中枢神经系统的损伤，降低了不良事件的发生率，为后续救治患儿提供了时间［30］。Cui 等［31］报道1 例血氨浓度＞587.2µmol/L 的甲基丙二酸血症的新生儿，通过双倍量ET 治疗后26 min 其血氨浓度降至312.4µmol/L，经过及时诊断及治疗，该患儿出院后7 d 复查血氨浓度仅为54.0µmol/L，同时研究者提出虽然连续血液透析滤过是目前作为降低血氨的首选方法，但如果无法快速转移到有专业临床医生和透析设施的中心，基层医院的临床医生也可以将ET 与药物治疗结合使用，作为高血氨患儿的初始及挽救生命的可能选择方法。目前高氨血症报道例数较少，证据级别较低，但若血氨持续＞400µmol/L 时患儿脑死亡发生率很高［27］。因此，当不具备肾脏替代治疗能力时，ET可能成为治疗高氨血症的一种选择。

2.4 感染性疾病 新生儿败血症是新生儿时期常见的全身性感染性疾病，因其进展迅速，病情较重，尽管有抗生素及辅助支持治疗，仍具有较高的病死率［32］。在20 世纪70 年代就有文献报道使用ET 治疗新生儿败血症并发硬肿症，治疗效果显著［33］。近些年来有学者提出ET治疗新生儿败血症的基本原理是应用新鲜的血液替代患儿血液，从而去除细菌、细菌毒素和循环中的促炎细胞因子，改善组织灌注和氧合，同时能调节凝血机制，并且新鲜的血液可增加患儿循环中的补体及免疫球蛋白水平，增强中性粒细胞功能［34］。许多临床医生也将ET作为严重败血症新生儿的抢救措施。在感染性休克患儿的治疗中，通过多次ET 降低了血液中的促炎和抗炎细胞因子，血压升高并稳定，休克症状得到改善［35］。新生儿因凝血系统不成熟，感染后易发生弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），因此在治疗新生儿败血症并发DIC 时，ET 能补充各种凝血因子，增加血小板计数，替代患儿消耗的凝血因子，改善其临床状况［1］。目前对于ET治疗败血症存在争议，一项荟萃分析显示，ET用于治疗新生儿败血症的相关证据质量低、功效不足以及偏倚和异质性的中高风险等因素，不推荐直接使用ET 治疗新生败血症［36］。但也有学者认为如今抗生素的耐药性大幅增加，ET对于严重败血症的新生儿可能是一种有用的辅助治疗方法，其可以降低病死率，减少难治性休克以及血小板减少症的发生率，是治疗新生儿严重败血症安全方法之一，及早进行ET治疗能够提高患儿的生存率［37］。Iijima［38］研究提出，当出现感染性休克、新生儿硬肿症和DIC等严重并发症且其他治疗手段无效时，可考虑ET作为最后的抢救手段。

2.5 中毒性疾病 新生儿中毒主要见于妊娠期及新生儿时期用药不当或接触毒物，由于新生儿群体的特殊性，中毒性疾病的发生率较低。如果某些中毒事件发生且无特效解毒药物或对症治疗无效、血液中毒物浓度过高、病情危及生命时，可考虑通过ET来快速清除含有高浓度毒物的血液，注入新鲜且富含免疫细胞的血液，以此来改善症状，达到治疗目的。

徐英美等［39］报道了16例因集体误服新洁尔灭加亚硝酸钠后出现紫绀等急性中毒表现，应用美兰及对症治疗后病情无改善，除1 例呼吸衰竭死亡，余15 例均接受ET 并全部治愈。对于急性中毒新生儿，当应用解毒药物及综合治疗无效时，特别当中毒原因不明、且症状严重时，可及早给予ET，以迅速换出血液内毒物，是一种安全有效的方法。霍朝华等［40］报道了1例氨茶碱中毒患儿经过ET及对症治疗，患儿血液氨茶碱浓度由35 mg/L 降至15 mg/L，病情好转，认为ET对于救治新生儿氨茶碱中毒效果显著，且简单易行，为新生儿中毒的抢救开辟了一个新的途径。Hamilton等［41］报道了1例铅中毒新生儿经过双倍量ET 治疗后血铅浓度由1 136µg/L 快速降至128µg/L。该研究认为ET 治疗能迅速且有效降低血铅浓度，可作为抢救新生儿铅中毒的治疗方法之一，同时可防止神经及肝脏的进一步损伤，改善预后。Badr 等［42］报道了1例早产儿因接受大剂量复合脂质乳剂后出现急性呼吸窘迫并发肺动脉高压，在进行ET 治疗后血清三酰甘油水平由51.4 g/L 降至＜10 g/L，提出若有类似情况发生，在出现上述临床体征或实验室指标异常时可及早考虑ET 治疗，以避免进展为多器官功能衰竭。

3 小结

ET 已经在临床开展多年并广泛应用，其适应证主要为新生儿高胆红素血症、新生儿同族免疫性溶血病，同时还能够通过快速清除血液中有害成分，在免疫性、血液系统、代谢性、感染性以及中毒性疾病等各种疾病的治疗中发挥疗效。虽然新生儿血液净化技术近年来应用逐渐增多，但其对医护人员技术能力、医疗机构的治疗设备及耗材等方面均提出了更高的要求，且操作前准备周期较ET长，基于我国医疗资源分配不均匀，各地医疗水平发展不平衡的问题，加之基层医疗机构的新生儿救治能力存在较大差异。因此ET可能成为一种对于危重新生儿补充的抢救方法，有望为基层儿童医疗机构对患儿及时救治和转诊上级医院争取时间。