Gitelman综合征并发症及常见合并症的研究进展

穆妮热·阿塔吾拉 郭艳英

Gitelman综合征(gitelman syndrome, GS)是常见的遗传性肾小管疾病之一,发生率为(1～10)/4万,目前报道提示该疾病在亚洲人群中发生率更高,是肾单位远曲小管重吸收NaCl障碍从而引起的原发性低钾性失盐性肾小管疾病,该疾病多表现为正常或偏低的血压,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活以及低氯性碱中毒、低血钾、低血镁和低尿钙等临床特征[1]。

GS的并发症包括糖代谢异常、生长发育与骨关节改变、其他肾小管疾病、高血压、甲状腺疾病;合并症包括原发性醛固酮增多症、干燥综合征、癫痫等疾病。国内外目前有一些文献以病例报道形式报告了这些相关并发症及常见合并症的个例,但缺乏对GS相关并发症及常见合并症的病因及诊治的系统阐述,本文就GS目前文献中出现的相关并发症及常见合并症及最新诊治进展做进一步阐述。

一、糖代谢异常

GS患者的糖代谢异常包括空腹血糖升高、糖耐量异常和发生2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)。有报道统计47.8%的中国GS患者糖代谢异常,其中19.4%患有T2DM[2]。Blanchard等[3]研究对GS患者、杂合子携带者及非携带者进行互相对比研究发现,GS患者较正常人及杂合子携带者而言更容易发生T2DM,且GS患者的空腹血糖浓度明显高于非携带者和杂合子携带者,并且胰岛素抵抗标志物水平也远远高于其他二者,还有其体重指数的增加是非携带者和杂合子携带者的3倍,这提示GS患者较容易发生糖代谢的异常。目前T2DM和GS之间的确切分子机制研究还不是很透彻,部分报道称对噻嗪敏感的氯化钠协同转运体蛋白的功能障碍及大量深层内含子的突变可能是患者胰岛素抵抗导致患者从慢性高血糖状态转为糖尿病的重要原因之一[4]。

GS和T2DM相互影响,有研究指出GS导致的长期低钾血症、低镁血症和高醛固酮血症都与胰岛素分泌异常有关,长时间补钾及补镁可改善GS患者的葡萄糖代谢[5]。这些电解质的改变可能导致了葡萄糖的运输障碍、胰岛素受体的信号接收缺陷及胰岛素的分泌受损,但更多具体的机制并没有进一步阐述。在上述研究中也提到,伴有严重低镁血症的GS患者的胰岛素抵抗指数高于非携带者和杂合子携带者,而且无论是否存在严重的低钾血症,体重指数都有升高的趋势,这表明镁缺乏是GS胰岛素抵抗的重要因素,低镁血症通过降低胰岛素受体水平上的酪氨酸激酶活性,并使β细胞中的K+-ATP和L型钙通道失调,导致胰岛素分泌减少[5]。

有研究证明了携带SLC12A3突变的GS患者出现糖代谢异常在发病10年以后,但是早期糖耐量试验和定期血糖监测仍然是必要的,携带SLC12A3突变的GS患者及其家属应定期监测葡萄糖耐量及血糖水平,且做到控制饮食来达到控制体重的目的,控制血钾、血镁水平,防止糖耐量受损[3, 5]。

二、生长发育与骨关节改变

儿童时期发病的GS患者可表现为身材矮小。国内1项针对9例GS儿童的研究提示,在这些患儿中,有6例表现为骨骼的畸形,有2例表现出身材矮小,GS患儿的年龄越小,生长发育迟缓的发生率越高[6]。Fujimura 等[7]报道185例基因诊断的GS患者16.3%身材矮小,其中10例存在生长激素缺乏。GS表现为低尿钙,国外1例GS患者合并有成骨不全,此患者同时携带COL1A1和SLC12A3基因突变,SLC12A3基因突变会导致COL1A1肽翻译的提前终止,导致严重的骨形成缺陷和生长障碍,这也提示在2种基因突变导致的遗传性疾病中,可能会出现相互影响,从而发生更严重的表型改变[8]。而在成年后发病的GS患者中研究表明,GS组的骨密度、骨几何学及骨显微组织等参数均优于同性别的健康人,其特点是体积骨密度增高,骨横断面面积减小,骨显微组织结构最优,氯化钠协同转运体蛋白的失活可以促进骨组织的进一步分化和骨矿的沉淀,这一看法已得到了国际上的证实[9,10]。

GS患者还可能发生骨关节炎,原因包括钙离子的排泄降低,导致软骨钙质沉积,在急性骨关节炎中,可使用非甾体类抗炎药或小剂量秋水仙碱对症治疗,而且,镁是许多焦磷酸盐的辅酶,在低镁状态下,会出现焦磷酸钙的溶解性下降,在关节处堆积,造成软骨钙化。因此,补充镁盐可以防止或减轻焦磷酸盐沉淀症的发生;经补钾、镁类药物等药物后,GS伴有骨性关节炎的患者症状改善[11]。在儿童体格矮小、低血钾的情况下,要及时进行GS筛查,采取适当的措施,给予适当的补充钾、补镁等措施,避免发生更严重的并发症。

三、肾脏疾病

GS可导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,长期发生低血容量及低血钾,容易导致肾脏纤维化及肾小管的慢性损伤;但GS的临床症状和肾脏病变在总体上是轻微和良性的,长期低钾导致的严重的肾功能不全是极其罕见的。有GS患者的肾功能不全表现为反复呕吐,呕吐引起的血容量耗竭,加上潜在的肾小管的慢性损伤,使肾衰竭加速,导致急性肾损伤和慢性肾功能不全。更应该警惕的是患者没有表现出明显的临床表现,在发现时已经是肾衰竭状态[12]。

GS的肾损害通常可表现为远端肾小管性酸中毒,目前的研究结果并未提示远端肾小管性酸中毒与基因突变及位点的相关性,肾小管性酸中毒的临床表型因患者而异,一般包括慢性代谢性酸中毒、低钾血症、碱性尿、肾钙沉着症和肾结石等,目前报道提示肾结石和蛋白尿在GS患者中的发生概率很低,在出现蛋白尿的GS中应该积极行肾穿刺,明确是否有糖尿病肾病、高血压肾损害及原发性肾病等病变[13～15]。

GS患者的肾功能不全可在透析治疗后得以缓解[16]。控制好的GS患者还可以成为捐赠肾的供体,只要对GS患者的钾和镁水平进行监测和适当随访管理,GS的临床症状就能得到有效的控制,截至目前全世界范围内报道有5例成为肾移植供体的GS患者[17～20]。

四、心血管损害

正常人群中,长期激活的肾素-血管紧张素-醛固酮体系可能导致高血压和靶器官损伤,但是 GS患者的血压正常或偏低,它与AngⅡ、RhoA/Rho激酶途径和NO的长期作用有关;GS组中醛固酮水平增高,而当高盐摄入时,醛固酮对左心室壁增厚及间质纤维化有明显的影响[21];部分患者可能有血压升高的表现,这可能提示GS合并高血压病。血压升高、肾素和醛固酮的降低均不能排除GS的发生,要根据相关检查排除GS是否同时存在多种疾病,同时要进行遗传学检查以明确 GS并发高血压的可能[22]。高血压在我国人口中的发生率很高,目前已有文献报道GS与高血压的关系,GS患者合并高血压在临床上发生的可能性较大,高血压与GS患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统的持续性活化有关。一种有关GS与Bartter综合征的机制的探讨表明p63Rhogef参与了AngⅡ的RhoA/Rho激酶的信号转导途径,在GS患者心血管疾病的发展中起着重要的角色,并引起了血管的紧缩和重塑,这有可能成为今后治疗GS合并高血压患者的靶点[23]。

五、甲状腺疾病

GS伴有甲状腺病变的案例研究较少,当前可查到的GS合并的甲状腺疾病有自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD),主要是亚洲成人患者。亚洲地区AITD及GS发生率明显高于欧洲,即使是妊娠女性也有报道[24]。1例2岁GS患者合并AITD,其遗传学检查结果表明SLC12A3基因发生了1种复合变异,同时有c.1077C>G(p.N359K)和c.1567G>A突变[25]。在成人 AITD患者中,以弥漫性甲状腺肿为主,也有少量慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者,弥漫性甲状腺肿和慢性淋巴细胞性甲状腺炎的患者都发生了低血钾性周期性麻痹[26]。

AITD是一种由自身免疫引起的一种遗传疾病,引起AITD的基因主要有两类,一类为HLA、CTLA-4、蛋白酪氨酸磷酸酶、PTPN22基因、CD40、CD25、FCRL3基因,另一类为TSHR和TG;然而,没有研究表明这些基因与导致GS的SLC12A3基因之间存在相关性。在AITD合并GS的发病机制上,目前发现碘和镁的代谢密切相关,长期高摄入镁可能会导致甲状腺功能异常。也有研究提示,SLC12A3 基因中核苷酸 c.1456 G>A 的突变可能影响甲状腺功能,也需要开展进一步的研究来探索潜在的分子机制[27]。这些研究均提示,临床上有甲状腺疾病和持续性低钾血症的患者应考虑GS的可能性。

目前提出的观点认为AITD可能是GS发生的原因,GS是AITD导致的获得性疾病,但也不排除GS长期低钾会导致甲状腺疾病,以上均说明肾脏在自身免疫性疾病中发挥重要作用。在甲状腺疾病合并GS的患者随访中,患者在接受甲状腺功能亢进治疗后,GS未充分缓解,低血钾症仍持续存在。

综上所述,GS还可合并原发性醛固酮增多症、干燥综合征、横纹肌溶解、癫痫、甚至心律失常等疾病。GS的并发症及合并症是复杂多样的,而且GS的发生、发展往往与多种并发症共存,并发症及合并症对GS的生存和预后具有重要的临床意义。虽然GS被认为是一种良性小管病变,GS在成年人群中症状隐匿、发病年龄较晚,不受重视,但GS与生活质量的显著下降有关。目前,GS众多并发症的发病机制、临床病理生理及治疗方面的研究仍然欠缺,GS的相关并发症及合并症也只是通过病例报道的形式展现,可能与GS的发生率低相关,目前仍需开展大规模、高质量的研究予以进一步证实。