地舒单抗不良反应信号挖掘与分析

吴玉婷，焦甲勋，朱小丽，李娜

地舒单抗是一种人源化的单克隆抗体，靶向作用于核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL），阻断RANKL激活破骨细胞及其前体表面的核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK），抑制破骨细胞形成、功能和存活，从而减少骨吸收，增加骨皮质及骨小梁的骨质和强度［1-2］。地舒单抗是2010年首次在欧盟上市，批准适应证为治疗骨折高风险的绝经后女性和男性骨质疏松症，适应证在我国于2020年6月获批。地舒单抗在国内上市时间较短，临床医师对地舒单抗的不良反应的认知较不足，因此本研究利用数据挖掘技术，对地舒单抗不良反应信号进行分析，旨在为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 数据来源于FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS），以通用名“denosumab”和商品名“prolia”“xgeva”为检索词，提取FAERS数据库中2010年第3季度至2021年第3季度的报告，然后导入MySQL数据库，剔除重复报告，筛选以地舒单抗为首要怀疑药物的药品不良反应（ADR）报告。

1.2 方法 药物ADR信号挖掘常用方法包括：比例报告比值比法（PRR）、报告比值比法（ROR）、多项伽玛-泊松缩量估计法（MGPS）、贝叶斯置信传播神经网络算法（BCPNN）。PRR法应用最早，最广泛；ROR法计算简单、灵敏度高、结果偏倚少［3-5］。研究结果显示，PRR法和ROR法发现的信号多于MGPS和BCPNN法［6］。因此，本研究选用ROR法和PRR法进行信号挖掘。信号检测计算PRR及其χ2值和ROR值及其95%置信区间（95%CI）。利用Microsoft Excel（2010）进行相关统计分析完成。方法如下：PRR=［a/（a+b）］/［c/（c+d）］；χ2=∑［（O-E）2/E］，其中O=a，E=（a+b）（a+c）/（a+b+c+d）。ROR=ad/bc，95%CI=eln（ROR）±1.96SE（lnROR），SE（lnROR）=其中a为目标药物的目标ADR报告数，b为目标药物其他ADR报告数，c为其他药物的目标ADR报告数，d为其他药物其他ADR报告数。设定阳性信号：不良反应事件报告数量≥3，ROR法的95%CI下限＞1，并且PRR法的PRR值≥2且χ2≥4。

排除用药问题（如药物剂量遗漏、制备错误、用药错误、产品管理问题等）以及无法判断的ADR信号（如临终关怀、住宿机构、无意义事件、外科手术等），筛选出ADR。以《国际医学用语词典》中药物不良反应术语集的首选系统器官分类（system organ class，SOC）和首选术语为标准进行表述。

2 结果

2.1 ADR报告基本特征及前50位ADR信号2010年第3季度至2021年第3季度FAERS数据库共得到以地舒单抗为首要怀疑药物ADR的报告113 926例，排除用药问题（如药物剂量遗漏、制备错误、用药错误、产品管理问题等）以及无法判断的ADR信号（如临终关怀、住宿机构、无意义事件、外科手术、假牙佩戴者等）共91 103例，最终筛选出ADR报告28 823例。其中病人年龄（72.50±12.13）岁；女性22 499例，男性3 416例，不明2 908例；上报例次前5的国家为：美国22 248例（77.19%），加拿大1 449例（5.03%），荷兰1 179例（4.09%），日本809例（2.81%），英国509例（1.77%）。根据ROR降序排列，排名前50的风险信号详见表1。

表1 信号强度排名前50位的地舒单抗相关药品不良反应（ADR）信号

2.2 各SOC中ADR信号报告情况 共36 522次ADR，检测出256个有效信号，依据SOC进行器官系统分类，共涉及19个器官系统分类。主要涉及肌肉骨骼及结缔组织疾病103个，胃肠系统疾病40个，各类检查30个和感染及侵染类疾病21个等。同时发现2个说明书中未提及的新的系统疾病。见表2。

表2 系统器官分类（SOC）项下地舒单抗的药品不良反应（ADR）信号检测

3 讨论

3.1 按器官系统ADR信号分析 本研究结果显示，地舒单抗检测出256个有效信号，共涉及19个器官系统分类。其中肌肉骨骼及结缔组织疾病报告的例次最多，涉及的信号个数也最多。分析原因可能是与地舒单抗的药理作用相关。说明书中提到的不良反应累及的系统在本次研究中均有信号检出，证实了本研究的可靠性。但是，与地舒单抗说明书中提到的不良反应事件累及系统相比，眼器官疾病和肝胆系统疾病均未提及。其中眼器官疾病涉及的疾病角膜营养不良、眼睛血肿和晶状体混浊，ROR值分别为4.67、4.29和2.76。肝胆系统疾病为肝硬化，ROR值为3.98。本次研究涉及新系统信号检出，提示临床地舒单抗在使用过程中眼器官疾病和肝胆系统疾病也可能出现。

3.2 主要ADR分析

3.2.1 已知ADR分析 种植体周围炎是信号强度最强的ADR。其他口腔相关的ADR还包括：牙齿修复失败、牙囊肿、牙坏死、牙发育疾病、牙龈脓肿、牙齿松动、牙齿折断、根管感染、齿瘘、牙龈萎缩等。口腔问题是地舒单抗治疗中颌骨骨坏死发生的高危因素［7］。地舒单抗导致的颌骨坏死临床表现颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡、牙龈糜烂、原先稳定的牙齿松动、牙齿修复失败等口腔部位的症状［8-9］。本研究前50位ADR信号中涉及颌骨坏死相关症状和体征的ADR共17个（包含口腔相关ADR），占比34%，共报告9 658例次。在3个关键的Ⅲ期临床试验中，颌骨坏死的报道发病率很低，在接受地舒单抗的病人中，累积发病率为1.8%（52/2 862）［10］。颌骨坏死发生在治疗时间为治疗后的4～30个月，首次发生的中位时间约为14个月，在颌骨坏死病人中，61.8%的病人有过拔牙史［11］。颌骨坏死的口腔危险因素有种植手术、拔牙、口腔感染和活动性义齿等；其他危险因素有应用全身性糖皮质激素/血管生成抑制剂、酗酒、糖尿病、贫血等［12］。因此使用地舒单抗治疗时，临床医师应告知病人需保持良好的口腔卫生，同时告知在地舒单抗治疗前及治疗期间应该定期接受口腔检查的必要性。地舒单抗治疗期间应该避免侵入性牙科手术。对于无法避免进行牙科手术的病人，建议手术前暂停地舒单抗的治疗。最佳的停药时间指南建议至少1个月来促进伤口愈合［13］。

本研究发现除了干骺端骨折，前50位ADR信号中还涉及其他类型及部位骨折（非典型骨折、非典型股骨骨折、胸椎骨折、脊柱骨折、腰椎骨折、创伤性骨折、椎体压缩性骨折），总共8个ADR信号，占比16%，共报告2 394例次。地舒单抗说明书中特殊不良反应中提及非典型股骨转子骨折和股骨干骨折，药物警戒提到终止治疗后的多发性椎体骨折。在地舒单抗使用过程中病人可能出现非典型骨折，多发生于股骨，同时也有胫骨骨折报道［14］。非典型骨折的主要危险因素包括：既往骨折病史，长期糖皮质激素治疗，活动性类风湿关节炎等［15］。Burckhardt等［16］回顾性分析797例停用地舒单抗后出现骨折的情况及危险因素，停用地舒单抗后出现椎体骨折总的发生率为10.3%，既往病人存在非椎体骨折病史能够增加椎体骨折出现的风险，治疗期间和治疗后的骨吸收标志物和骨密度对于椎体骨折的发生具有显著的预测价值，同时地舒单抗治疗后的双磷酸盐的应用对椎体骨折有保护作用。因此我们建议临床医师在地舒单抗使用过程中应该严密监测病人的骨吸收相关指标及骨密度，尤其是对于长期服用糖皮质激素和伴有活动性类风湿关节炎病人，在停用地舒单抗后建议使用双膦酸盐来保持骨密度增加，降低椎体骨折的风险。

本研究中信号强度排在第4位的为外耳道骨坏死，说明书中也提及使用地舒单抗治疗出现外耳道骨坏死的可能。目前已有相关报道，可能的危险因素有应用激素、化疗、局部感染和创伤。因此在使用地舒单抗治疗期间病人出现耳部症状时应考虑外耳道骨坏死的可能。

本研究前50位ADR信号中涉及钙离子异常的共7个（钙离子异常、低钙血症、低钙血症发作、血钙异常、血钙下降、血钙降低、钙代谢障碍），占比14%，共报告2 463例次。地舒单抗通过抑制破骨细胞的功能减少钙离子的释放从而导致临床相关的血钙水平下降，但是终止治疗后可能发生高钙血症。高钙血症多发生于儿童，年龄在4个月至15岁，一般是在最后一次地舒单抗注射后7周至7个月出现［17］。高钙血症目前报道较少，相关危险因素尚不清楚。低钙血症的典型症状包括肌无力、疼痛、肌肉抽搐和痉挛，严重的情况下还会引起心律失常。大多数低钙血症为2级，无症状，首次发生低钙血症中位时间约3周，但是临床也存在严重低钙血症，可能在治疗开始后的第1周内发生［18］。使用地舒单抗进行治疗的病人若同时存在肾功能减退、近期接受甲状腺手术和维生素D缺乏症的低钙血症的发病率较高［19］。因此，建议在地舒单抗治疗前必须纠正原先存在的低钙血症，治疗期间监测血钙水平，尤其是开始治疗的最初数周，并且给予补充维生素D和矿物质，对于存在危险因素的病人更应该警惕低钙血症的发生。

3.2.2 新的ADR分析 前50位ADR信号中在说明中未提及的ADR有9种，占比为18%，分别是颌骨外生骨疣，高钙性肾病，免疫介导的肾上腺功能不全，脊柱畸形，纵隔纤维化，甲状腺钙化，椎间盘环形撕裂，下颌骨肿块，关节杂音。分别以“地舒单抗”和上述不良反应的中、英文为关键词，在中国知网、万方医学网和PubMed进行检索，均未得到与之相关的结果，但是在地舒单抗治疗期间，病人出现上述不良反应，应该考虑是否与地舒单抗使用相关。同时检索发现高钙性肾病的主要病因是甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素过多引起急性高钙血症从而引起肾功能损害［20］。地舒单抗说明书中不良反应包括甲状旁腺激素增加和终止治疗后可能的高钙血症，因此当病人出现上述两种不良反应，应该同时注意监测一下肾功能，能够及时发现高钙性肾病的出现。

总之，对于说明书中已有提及的ADR我们需要早期识别，尽早干预与治疗；对于未提及的，我们应该给予关注，在临床用药过程中若出现相关的症状体征，应该考虑地舒单抗引起的可能性。

3.3 局限性 本研究尚具有一定的局限性，如本研究利用美国不良事件报告系统，在人种方面存在差异，故使用FAERS数据库的数据不一定能够真实反映中国用药人群的ADR发生情况；未考虑药物相互作用及疾病本身对安全信号的影响。此外，统计的FAERS数据库ADR报告存在低报漏报、内容不完整、不良事件的发生缺乏与药品的相关性评价等情况，可能导致结果偏倚；同时，PRR法和ROR法检测到的ADR信号只能表明药品与ADR信号有统计学关联，明确的因果关系还需要进一步研究和评估。