18F-PSMA靶向成像在前列腺癌患者中的应用进展

薛伊扬，姚许平

前列腺癌（PCa）是男性最常见的实体器官恶性肿瘤，也是发达国家癌症死亡的主要原因。局限性PCa 行根治性治疗，5 年生存率接近100%[1-2]。然而在10 年的随访中，即使接受了根治性前列腺切除术（RP）或放射治疗（RT）等明确的局部治疗，仍有近1/3 的前列腺特异性抗原（PSA）水平持续升高，这类PCa 患者将面临着巨大的生化复发（BCR）风险。尽管PSA 水平的持续升高可以预测疾病的复发和转移，但当PSA 水平较低时疾病往往难以发现，并且相同PSA 水平的患者预后也并非相同。由CT、骨扫描（BS）和MRI 组成的常规成像方式已广泛应用于PCa 患者，但受限于其较低的灵敏度，尤其是在PSA 水平低或隐匿病变方面的作用非常有限[3]。

近年来，正电子发射断层扫描/X线计算机体层成像技术（PET/CT）在PCa 诊断成像上取得巨大进步。然而PCa 的糖酵解率相对低，18F 脱氧葡萄糖（18F-FDG）并非最理想的示踪剂选择[4]。在这种临床背景下，前列腺特异性膜抗原（PSMA）脱颖而出。目前在各国际学术中心最广泛使用的PSMA靶向示踪剂是68Ga-PSMA-11。FDA 已经批准68Ga-PSMA-11用于指示BCR PCa 患者PET/CT 成像。近年来，又见证了PSMA 靶向示踪剂从68Ga 向18F 的转变。本文将综述18F 标记的PSMA 靶向示踪剂联合PET/CT 在PCa 患者中的应用，为未来临床推广应用18F标记的示踪剂联合PET/CT为PCa 患者诊断和治疗提供研究证据。

1 18F-PSMAPET/CT在原发性和复发性PCa中的应用

1.118F-DCFPyL PET/CT Pomper 实验室在2011年成功合成了第二代药物18F-DCFPyL，相较于第一代，不仅表现出更快的血液清除率，而且表现出更高的PSMA 结合亲和力和肿瘤吸收率[5]。

Pan 等[6]研究显示18F-DCFPyL PET/CT 对PCa的诊断表现出了良好的敏感性（91%）和特异性（90%），而68Ga-PSMA PET/CT 在PCa 的敏感性和特异性均仅约86%[7]，这表明18F-DCFPyL PET/CT可作为PCa 诊断工具。18F-DCFPyL PET/CT 在PSA≥0.5 ng/ml 的合并检出率为89%，而PSA＜0.5 ng/ml的合并检出率仅为49%。这提示18F-DCFPyL PET/CT 的检出率与PSA 值高低相关。Sun 等[8]也得到了18F-DCFPyL PET/CT 在PSA 分层检测性能合并检出率为81%，其中PSA≥0.5 ng/ml 的合并检出率为88.8%，PSA ＜0.5 ng/ml 为47.2%。1 ng/ml≤PSA＜2ng/ml 的合并检出率提高到82.9%，PSA ＞2ng/ml时高到94.3%，并尝试性地提出了一个可能兼具合理性与效益性的18F-DCFPyL PET/CT 的最佳PSA阈值为0.5 ng/ml。与之相比，既往研究称68Ga-PSMA-11 PET/CT的PSA 最佳阈值为1.062 ng/ml[9]，并且在PSA ＜0.5 ng/ml 时的检出率仅为38%[10]。然而，Dietlein等[11]认为在PSA＜0.5 ng/ml 时，18F-DCFPyL PET/CT 与68Ga-PSMA-11 PET/CT 检出率是相当的（13%vs 11%），在0.5 ng/ml≤PSA ＜3.5 ng/ml 时，18F-DCFPyL PET/CT检测到的病灶比68Ga-PSMA-11PET/CT 多约22%（88%vs 66%）。

18F-DCFPyL PET/CT拥有与68Ga-PSMA-11 PET/CT 相似或略胜一筹的检测能力，且检出率与PSA水平呈正相关。但是18F-DCFPyL PET/CT 可拥有在更早期、更低PSA 水平下发现恶性病变的潜力，但尚不能完全肯定。这些分层PSA 的阈值本质上是一种人为的简单化分割，而PSMA 的表达仅与PSA的表达相似，但并没有研究证实二者完全可替代。

18F-DCFPyL PET/CT已在BCR PCa患者中进行了严格测试。在III 期多中心前瞻性的CONDOR 试验中，208 例中位PSA在0.8 ng/ml（0.2 ～98.4ng/ml）的BCRPCa 患者接受了18F-DCFPyLPET/CT，该试验进一步支持了18F-DCFPyL PET/CT 在BCR PCa 患者中有疾病定位能力[12]。Koschel 等[13]也前瞻性比较了使用18F-DCFPyLPET/CT 与诊断性CT 在RP 后BCR PCa 患者（中位PSA 0.32 ng/ml）的疾病检出率，18FDCFPyL PET/CT 的检出率为46.4%，CT 检出率仅为15.5%，尽管该试验缺乏最终病理学的确认，但仍可以认为18F-DCFPyLPET/CT在BCRPCa患者中也有较好的应用前景，并且试验中被证实是安全的。

截止目前，已有多个基于组织病理学的项目提供了证据，肯定18F-DCFPyL PET/CT 突出的诊断准确性。Bodar 等[14]的DeTeCT 试验通过将成像结果与机器人辅助根治性前列腺切除术（RARP）的最终组织病理学比较，结果显示18F-DCFPyL PET/CT 对各节段有临床意义的PCa（csPCa，Gleason 评分≥3+4）的敏感性为61.4%，特异性为88.3%，阳性预测值（PPV）为68.1%，阴性预测值（NPV）为84.8%。尽管显示在敏感性上仅为中等（无法检测到所有的局部csPCa）；但是将18F-DCFPyL PET/CT 在影像学上的PCa定位与RARP标本比较时，发现患者的csPCa检测的准确率高达93%。这进一步提出了18FDCFPyL PET/CT作为指导靶向穿刺的潜在可能。在OSPREY 的前瞻性多中心2/3 期临床试验的B 队列中也进行了研究，并要求以组织病理学证据以验证影像学检查结果[15]。发现其阳性预测值较高（81.9%，中位PSA11.3 ng/ml），这表明18F-DCFPyL PET/CT的阳性有极大概率代表疾病存在。

笔者认为18F-DCFPyL PET/CT在原发性和复发性PCa 患者中作为精准的检出手段具有明显的优势，能够使医生更早地制定治疗方案，并影响预后。

1.218F-PSMA-1007 PET/CT 最近，临床上又引入了一种具有不同的设计原理和特殊生物学特性的新型氟化化合物—18F-PSMA-1007。该示踪剂首次使用在1 例BCR PCa 患者中，并检测到盆腔、腹膜后及髂血管周围的多个转移[16]。这可能与18F-PSMA-1007 呈现出的独特的生物分布特性相关。18F-PSMA-1007 排泄几乎完全遵循肝胆途径，减少了尿放射性的干扰，因此可以很好地表现出评估盆腔区域的能力[17]。

初步交叉临床试验显示18F-PSMA-1007 PET/CT在高危、新诊断的PCa 患者中对局部肿瘤和盆腔淋巴结转移的成像表现与18F-DCFPyL PET/CT基本相当[18]。在检测BCR PCa 患者病变时，18F-PSMA-1007 PET/CT 的性能与68Ga-PSMA-11 PET/CT 相同或略胜一筹[19]。Giesel 等[19]一项关于18F-PSMA-1007 PET/CT 在251 例RP 后BCR PCa 患者中的诊断性能显示，204 例患者（81.3%）出现复发现象。分层分析得到PSA≥2 ng/ml，1 ng/ml≤PSA ＜2 ng/ml，0.5 ng/ml≤PSA＜1 ng/ml，0.2 ng/ml≤PSA＜0.5 ng/ml

的检出率分别为94.0%（79/84）、90.9%（50/55）、74.5%（35/47）和61.5%（40/65）。进一步分析得到，PSA ＜0.5 ng/ml 时（未纳入≤0.2 ng/ml 病例），合并检出率为61.5%，PSA≥0.5 ng/ml 时，合并检出率为88.2%。Ferrari 等[20]荟萃分析显示，在PSA ＜0.5ng/ml时，合并检出率为51%；在PSA≥0.5 ng/ml 时，合并检出率为88%。以上两项研究也验证了更高的PSA值与更高的检出率相关这一观点。

2 18F-PSMA PET/CT 在寡转移疾病和盆腔淋巴结转移中的应用

Glicksman 等[21]的最近一项前瞻性II 期研究表明18F-DCFPyL PET/CT 能够识别接受RP 后不同水平PSA 升高（0.4 ～3.0 ng/ml）的PCa 患者的复发情况，最终72 例患者中38 例检测到寡转移性复发疾病。另一项前瞻性研究比较了18F-DCFPyL PET/CT与常规影像在RT 术后患者的影像结果[22]，18FDCFPyL PET/CT 不仅在任何部位检测到了更多的复发（87% vs 67%），而且还在75%的患者中发现了潜在的可行局部治疗的疾病（仅前列腺复发或寡转移性疾病），改变了43%患者的治疗计划。由于早期低容量转移性疾病通常局限于盆腔或适合局部治疗的区域，这个时期疾病治疗的方法与全身广泛转移的方法明显不同，通常认为寡转移性疾病的预后介于非转移性和广泛转移性疾病之间。

18F-PSMA PET/CT能够更早发现盆腔淋巴结转移正在对传统分期提出新的挑战。来自OSPREY 试验[15]的队列A 发现18F-DCFPyL PET/CT 检测高危PCa 患者盆腔淋巴结转移的中位特异性为97.9%（94.5%～99.4%），中位敏感性为40.3%（28.1%～52.5%，未达到预定的终点），中位阳性预测值为86.7%（69.7%～95.3%）。另一项大型前瞻性、多中心队列分析[23]也得到相似的数据，最终特异性为94.0%（86.9%～97.5%），敏感性为41.2%（19.4%～66.5%）。从以上两项研究中可以看出，尽管18F-DCFPyL PET/CT 对淋巴结检测的特异性出色，但敏感性有限，当18F-DCFPyL PET/CT 阴性时并不一定能排除淋巴结转移。在关于18F-PSMA-1007 PET/CT 研究中，尽管理论上其低尿排泄的特性在评估盆腔淋巴结转移方面会占据一定优势，但有研究称仅检出40.6%的患者有盆腔淋巴结转移[19]。Hermsen 等[24]也研究评估了99 例新确诊的中高危PCa 患者，其中30.3%为组织学证实的淋巴结转移。最终结果显示虽然18FPSMA-1007 PET/CT 在诊断盆腔淋巴结具有高特异性（97.7%），但敏感性过低（12.9%）。以上结果显示，18F-DCFPyL 和18F-PSMA-1007 PET/CT 并不具备替代扩大盆腔淋巴结清扫术（ePLND）进行准确分期的可能。即使ePLND 具有侵入性，它也仍然是临床淋巴结分期的“金标准”。需要进一步的研究来论证在PCa 患者中18F-PSMA PET/CT 扫描淋巴结分期的明确指征。

3 18F-PSMA PET/CT 的局限性

自从临床引入18F标记的放射性示踪剂以来，有报道阐述了一些它的局限性。众所周知，PSMA 并不单单在前列腺组织表达，其他众多组织器官也可以表达PSMA。除了在以上器官部位的累积，放射性示踪剂还表现积聚于如神经节、Paget 病、肉芽肿性病变、甲状腺腺瘤、良性血管肿瘤、肺结节病或肺结核，甚至肾恶性肿瘤、肺癌、胶质瘤和甲状腺癌等其他非前列腺病变[25]。因此，客观上PSMA PET/CT不可避免地出现假阴性或假阳性结果。在人为因素上，由于会受各中心读片医生的主观考虑、读片经验等因素的影响，最终阅读结果可能会产生误差。此外，PSMA 也已被证明在非常晚期的去分化PCa 中发生丢失，例如神经内分泌PCa（NEPC）[26]。

目前关于PSMA 的研究大多持肯定态度。随着PSMA PET/CT的使用越来越多，显著改善了疾病的检测，尽管在研究数据上结果很有潜力，但尚不清楚PSMA PET/CT 应如何改变PCa 患者的管理以及如何整合到现有的庞大医疗实践体系之中。根据NCCN指南，PSMA PET/CT适合于中高风险患者的初始分期。与常规影像相比，PSMA PET/CT 检测能力显著提高，但在局限性疾病方面是否具有额外的优势，这需要更多的研究以论证。

4 未来展望

最近的研究都在利用各种PSMA示踪剂来指导临床前列腺癌的分期及再分期，目前尚未有共识。欧洲核医学协会（E-PSMA）批准了一项新的标准化报告指南，进一步强调了PSMA PET/CT 报告趋同协调一致的必要性[27]。已经有人提出了建立PSMA PET/CT的结构化报告系统，类似于乳房B超所使用的BI-RADS 系统，期待未来相关共识的达成。最近推出的18F标记的放射性示踪剂，如18F-CTT1057、18FFSU-880、18F-JK-PSMA-7、18F-ALF-PSMA-11等都在积极开展相关临床研究。除了诊断用途以外，PSMA示踪剂也在治疗领域进行了探索，包括使用 和 发射体。177Lu-PSMA-617 是一种 放射性药物，可将射线传递给病变部位。一项II 期研究显示了其在转移性去势抵抗性PCa 中显著的PSA 反应[28]。NCT03874884 是目前正在进行的研究，评估177Lu靶向治疗与免疫治疗相结合的疗效。不仅如此，据报道，225Ac-PSMA-617 发射的 射线能够引起肿瘤DNA 更难以修复的损伤[29]。最近，PSMA 放射导向手术（PSMA-RGS）被引入局部PCa单一复发病灶的靶向切除。初步的研究结果显示PSMA-RGS 似乎对准确定位和切除转移组织的局限性PCa复发患者具有很高的价值[30]。

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