S100A4蛋白与过敏性疾病的关系研究进展

李美娟 综述 郑 瑞 审校

S100A4属于S100蛋白家族,在成纤维细胞、炎性细胞和巨噬细胞中均广泛表达[1-3],通过晚期糖基化终产物受体(RAGE)和toll样受体4 (TLR4)参与调节多种细胞的生长、存活、分化与运动[4-8]。目前,S100A4的临床研究主要集中在癌症转移促进特性[9]。此外,关于S100A4在非肿瘤病理生理学中的作用的研究方面,S100A4已被证明可促进病理性炎症,包括类风湿关节炎、心血管疾病、纤维变性疾病、实验性自身免疫性脑脊髓炎、哮喘、鼻炎和过敏性皮炎[10-12]。现就S100A4蛋白与过敏性疾病关系研究进展进行综述。

1 变应性鼻炎

Gangadaran等[13]发现,慢性鼻-鼻窦炎(CRS)无鼻息肉(CRSsNP)的成纤维细胞明显多于对照组和CRS伴鼻息肉(CRSwNP),且过敏性真菌性鼻-鼻窦炎(AFRS)患者的成纤维细胞最多,说明成纤维细胞与CRS中的组织重塑和炎性细胞募集有关[14]。而最新研究发现S100A4蛋白是组织纤维化的潜在因素[15],另一项研究也明确证实,细胞外S100A4蛋白能加剧纤维化疾病发生发展[16],均通过S100A4对于成纤维细胞的激活作用实现[17],故抑制S100A4的表达、释放或功能可能通过抑制成纤维细胞的激活发挥治疗变应性鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉等疾病的作用,是一种有前途的治疗策略。

2 TH2细胞炎症

研究证实,S100A4可诱导T细胞趋化至原发肿瘤部位,诱导免疫性炎症[18]。Wu等[19]在乳腺癌小鼠模型中也证实,S100A4蛋白能够参与T细胞谱系分化的转录因子和信号转导途径基因的表达,从而中和抗体6B12发挥体内外免疫调节作用。另外一项研究发现,S100A4可降低Th1极化细胞的比例,将Th1/Th2平衡转移到Th2促肿瘤表型,中和6B12抗体促进Th1/Th2平衡的作用[20]。此外,Qi等[21]发现,S100A4在CD4+T细胞及其他可能与过敏相关的细胞中高表达,而CD4 T细胞可进一步分化为Th1、Th2等细胞亚群,进而刺激分泌IL-4,IL-5和IL-13,介导过敏相关的炎症。有研究发现,沉默S100A4导致人类TH2细胞因子的mRNA表达下降,进而成倍抑制IL5和IL13分泌[22]。而在过敏小鼠模型中经重组S100A4刺激可产生更高水平的IL-13和IL-6[23]。此外,有研究发现S100A4-/-小鼠中特异性IgG的血清水平低于野生型小鼠,野生小鼠在抗S100A4抗体治疗后IgG1水平也降低(由TH2途径产生)。以上研究均证实S100A4参与了TH2的激活,使Th1/Th2平衡趋向Th2,且影响Th2细胞因子的分泌,呈正相关,参与Th2炎症疾病。

3 哮 喘

哮喘属Ⅰ型超敏反应性疾病,典型的病理特征为肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒,进而引发支气管痉挛和肺通气障碍[24]。Inukai等[25]发现,哮喘患者痰液中的S100A4水平比健康组显著增加,与痰液嗜酸性粒细胞增多和淋巴细胞呈正相关;在哮喘小鼠模型中也发现相同的实验结果,抗S100A4抗体治疗后炎症细胞积累、炎症介质和气道高反应性减少[26]。有研究证实,哮喘治疗药物PI3K的特异性抑制剂可减少哮喘小鼠在肺中的S100A4表达;利用重组His-S100A4刺激气管平滑肌组织,促进组织中分泌S100A4,并促进晚期糖基化终产物(RAGE)和S100A4的内源性受体的表达[27,28],结果进一步证实炎症介质刺激气道平滑肌组织中S100A4的合成和分泌,并且细胞外S100A4介导气道平滑肌炎症。

Jiang等[29]报道了S100A4可通过降低哮喘小鼠模型中乙酰辅酶a水平,损害CD8 T+EM细胞保护性记忆反应并促进哮喘恶化。还有研究发现,在OVA致敏大鼠哮喘模型中达格列净可通过降低S100A4来减轻支气管痉挛[30]。Sundberg 等[31]发现,ZDHXB-101能降低S100A4、IL-13、IL-17、MMP-9N-钙黏蛋白等重塑相关标志物的表达,减轻哮喘。

4 荨麻疹

荨麻疹作为过敏性疾病的一种,主要效应细胞是皮肤肥大细胞(MCs),其次是嗜碱性粒细胞[32,33]。MCs位于宿主-环境界面的所有组织中,如皮肤和黏膜,是免疫系统中最早与环境抗原和过敏原相互作用的细胞类型之一。Qin等[34]发现,S100A4蛋白大部分储存在MCs的细胞质中,25%的S100A4蛋白存在于细胞核中。沉默S100A4基因后发现S100A4蛋白的下调导致激活细胞中MC生长抑制,凋亡增强,MMP-1和MMP-10产生异常。Laggner等[35]采用荧光标记法在S100A4+/+GFP转基因小鼠发现,与S100A4-/-小鼠相比,致敏的野生型小鼠耳内染料显著外渗且脱颗粒肥大细胞更少。此外,研究还发现,S100A4基因缺陷可抑制体外和体内肥大细胞的激活,MCs脱颗粒和细胞因子生成均受损, PCA和PSA反应受损[36,37]。以上研究表明,MCs功能活化需要S100A4,而S100A4可能至少部分地通过调节MCs的活化来参与过敏反应的调节。

5 过敏性皮炎

Qian等[38]在小鼠皮肤过敏性炎症模型中发现,s100a4-/-小鼠较野生型小鼠对OVA的反应受到抑制,耳肿胀减少70%以上,耳组织切片和HE染色显示S100A4-/-小鼠攻毒后白细胞浸润减少,用S100A4阻断抗体治疗后耳朵厚度减少、耳内DC水平也有下降趋势,说明过敏性皮炎患者皮肤中的S100A4增加。利用基因缺失或用阻断抗体中和S100A4蛋白来抑制S100A4基因,可以保护小鼠免受过敏性皮炎的影响,减少过敏小鼠模型或来自过敏患者的过敏原刺激型PBMCs的局部、细胞和体液炎症体征[39]。在皮内过敏原激发后,S100A4在效应位点(耳)和调节位点(引流淋巴结)的白细胞募集和迁移中起着关键作用,可增加抗原特异性IgE水平[40]。

6 特应性皮炎

血清IgE升高是特应性皮炎的典型病理生理改变,但机制尚不完全清楚,考虑可能与IL-18分泌增加有关。已有研究证实,在人类特应性皮炎患者中也观察到血清IL-18的增加,并提示IL-18可以作为疾病严重程度的生物标志物[41]。进一步在特应性皮炎小鼠模型中发现,S100A4 Sharpin-/小鼠的血清IL-18浓度显著升高,浓度随着小鼠年龄和皮炎的进展而增加[42]。既往研究明确,特应性皮炎组织中IL-18浓度增高与NF-kB信号通路的激活密切相关[43],而沉默S100A4基因可明显抑制NF-kB信号通路[44],说明S100A4可能通过NF-kB信号通路调节细胞因子IL-18参与特应性皮炎的调节。

笔者综述了S100A4在几种过敏性疾病的病理生理学中的参与。但目前S100A4与食物过敏、药物过敏、接触性皮炎、遗传性血管性水肿、严重过敏反应尚无文献报道。作为一个重要的交联因子,S100A4参与了不同的信号通路,参与了不同病理条件下的共同机制,如纤维化中的Ⅱ型EMT,解释了一些过敏性疾病及其促进疾病进展的机制。现有研究多关注S100A4参与鼻炎、哮喘的关系:S100A4参与肥大细胞的激活与细胞因子的分泌,S100A4蛋白下调导致MCs凋亡率显著增高、TH2细胞及超敏反应相关细胞因子下调、T细胞记忆反应抑制,而MCs是荨麻疹发病机制中最重要的细胞。目前仍需要进一步研究S100A4在多种过敏性疾病中参与的分子机制,也是一个治疗的新靶点。