磁共振灌注动脉自旋标记在脑小血管病相关认知障碍中的应用研究进展

娄睿智 曹丹娜 姚春丽 吴越 苑媛 范婷婷

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指各类病因致使脑小血管病变所导致的一系列临床综合征[1]。CSVD是导致认知障碍最常见的原因之一,与年龄高度相关。CSVD引发的认知功能障碍可占血管性痴呆35%～67%[2],高龄患者产生血管性痴呆的几率比其同龄人高5～25倍[3]。在CSVD早期阶段发病多隐匿,无明显症状,致使认知功能下降,在注意力、加工速度和执行功能领域具有早期受累的特点,而记忆功能相对完整[4]。因此,在初期发现和预防CSVD 对于延缓患者认知功能损害,保证患者生活质量具有重要的临床价值。动脉自旋技术是一种新出现的磁共振功能影像学检测手段,近年来主要用于评估脑血流灌注,能够对动脉血进行磁标记,使用内源性对比剂实施局部脑血流量(CBF)测量,具有无电离辐射、非侵入性、重复性好等突出特点,为脑小血管病认知障碍相关领域研究提供一种新的影像应用技术。

1 脑小血管病相关认知障碍的临床研究

1.1 危险因素 脑小血管病是引起老年人认知障碍的常见原因。与CSVD相关认知功能损害密切相关的因素有很多。有学者认为CSVD认知功能改变与血管硬化因素密切相关[5]。曹立邦等[6]将144例CSVD的患者(重度CI亚组25例、轻度CI亚组52例、无CI亚组67例)进行对比研究,发现CSVD认知障碍严重程度与动态动脉硬化指数(AASI)之间存在相关性。另外李土明等[7]通过临床研究也证实了大动脉粥样硬化型脑梗死患者CSVD总体负担与其认知功能障碍密切相关。血脂、尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)等因素在认识CSVD相关认知障碍中也有着重要作用。有关高 Hcy 影响认知功能的机制尚不清晰,推测是由于损伤人体脑血管或致神经毒性作用机制所导致的。张芾等[8]以脑白质病变大小对 CSVD 患者病程进展进行划分发现,进展组患者同型半胱氨酸水平明显高于无进展组,经过分析得出结论,Hcy 水平与 CSVD 病程进展呈显著负相关。

一项研究检测CSVD患者Hcy与超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平,评估二者与蒙特利尔评估量表总分之间的相关性,当脑小血管病患者 Hcy 水平、hs-CRP 水平升高时,蒙特利尔评估量表总分、注意力与计算力、视空间与执行功能、抽象力等出现相应的降低[9]。以此证实了高 Hcy 及 hs-CRP可能是脑小血管病发生认知功能障碍的危险因素。另外,近年来有研究表明脑血管病患者往往伴随高胰岛素水平,并且与颅内大血管病变相比,胰岛素、C-肽(C.Peptide)水平与CSVD存在更密切的联系。顾志浩[10]通过对胰岛素、C肽与脑小血管病认知障碍严重程度的相关性分析,将其跟传统生物因子尿酸、同型半胱氨酸进行对比。论证了C肽水平可以更好的体现脑小血管病患者认知障碍受损程度。

1.2 发病机制 目前关于CSVD的发生机制尚未统一定论,目前大多数研究推测其发生机制集中于慢性脑缺血、低灌注、血管内皮功能障碍、血脑屏障(blood brain barrier,BBB)功能障碍以及遗传因素等几个方面[11-14]。内皮功能障碍增加脑血管血流受损的风险,使脑血管疾病发生发展的可能性升高。一项实验研究。通过建构动物模型表明内皮细胞功能障碍是脑血管疾病发展的第一次变化,并且论证了内皮功能障碍是CSVD白质脆弱性的原因[15]。除此之外有观点认为慢性脑缺血与低灌注在CSVD发病中起关键作用。微小血管的结构功能变化以及深部穿支动脉发生损害,会导致脑部的血流量减少,缺血状态产生。另外,动脉硬化与血管搏动性变化会使颅内小血管接受高脉动血流的流入,从而使血管内皮细胞产生损伤,影响脑部小血管,导致相应脑部供血区长期处于低灌注情况,引起认知功能的变化。Rensma[16]分别用颈动脉-股动脉脉搏波速度和颈动脉舒张系数作为衡量主动脉和颈动脉僵硬度的指标,计算微血管功能障碍评分以及认知功能评分,证实动脉僵硬和认知功能之间存在关联性,其中主动脉僵硬与认知功能恶化有独立的关联性,而微血管功能障碍介导了这一关联性。

1.3 临床症状和MRI改变 脑小血管由软脑膜血管网、穿支动脉2个部分组成,包括小动脉、毛细血管和小静脉,其大小通常在50～400 μm。CSVD被认为是一种影响皮层-皮质下神经网络的缓慢老化疾病,引发包括精神、处理速度和执行功能的丧失等症状,以及影响认知功能、运动表现与情绪调节[17]。不同CSVD病灶与特定的认知功能相关,可能与病灶的空间分布位置差异有关[18]。

磁共振成像在脑小血管疾病研究中发挥着重要作用。由于脑小血管在影像学上不能直接显示,我们可以利用影像学上的一些典型征象来间接评估脑小血管病变。根据2021中国脑小血管病诊治专家共识,CSVD在MRI上的影像学改变主要包括新发皮质下小梗死(RSSI)、腔隙、脑白质病变(WMH)、血管周围间隙(PVS)、脑微出血(CMB)以及脑萎缩6种类型[19]。其中近期皮质下小梗死主要是近期位于穿支小动脉分布区的梗死部分,常表现为急性发病的特定腔隙综合征,Viswanathan等[20]认为RSSI发生痴呆的风险比小脑梗死患者的概率更高,小血管梗死引起痴呆的可能性更大。而腔隙是直径3～5 mm的圆形或者卵圆形的液体腔隙,为皮层下梗死的坏死组织清除后的残留腔洞,其标志着脑部小梗死的可治愈阶段,临床上多表现为无症状,研究证实无症状腔隙性梗死会导致认知能力下降、GM和功能连接丧失[21]。

此外Benjamin等[22]通过研究论证丘脑腔隙,特别是前内侧丘脑腔隙,与信息处理速度受损有关,并可能通过破坏与前额叶皮层的连接来介导认知障碍。从而表明腔隙的分布位置与其对认知功能影响之间存在关联性。李运刚等[23]研究发现脑白质疏松的级别与视空间、命名、记忆等成负相关,这就表明脑白质疏松可以看做轻度认知障碍的先兆,提示临床要重视脑白质疏松与认知障碍之间的关系。PVS是在血管周围沿着血管穿过脑实质的充满液体的间隙,随着年龄的增长,血管周围间隙扩大至一定范围会在MRI上有所显示。Gao等[24]研究测试半卵圆中心扩大的血管周围间隙严重程度是否与阿尔兹海默病的进展相关,结果显示AD患者半卵圆中心EPVS的严重程度大于对照组。推测PVS可能为阿尔兹海默病的预测因子,并且证实了EPVS的增加与认知功能的下降相关,特别是命名能力、抽象能力和定向能力。CMBs是由于颅内微小血管破裂、渗漏而导致脑实质损伤[25]。局灶性损伤导致脑容积较正常缩减被称为脑萎缩,CSVD中的脑萎缩会继发脑组织的神经退行性改变。以上影像学改变可单独出现。亦可共同出现,当共同出现时会加重认知功能损害的程度[26]。

2 脑血流量灌注成像

2.1 脑血流量 脑血流量(CBF)是指单位时间内血液通过脑血管某横截面积的流量,即血流线性速度与血管横截面积的乘积则为血流量。对机体本身来说存在一套复杂的机制可以灵活的调节脑血流量,可以保证在一定的生理范围内脑血流量不会由于外界条件改变而发生大幅度波动,维持脑血流量的稳定。充足的CBF是保障脑的正常代谢和功能所必需的,正常成年人脑约需要750～1 000 ml/min含氧、含葡萄糖的血液才能提供维持正常人脑功能活动所需的能量。CBF是由局部脑动脉灌注压(CPP)和局部脑血管循环阻力(CVR)决定的,当脑血流量<20 ml·min-1·100 g-1时就会出现相应的神经功能障碍,即缺血半暗带区,而当血流量<8 ml·min-1·100 g-1时神经细胞会发生坏死[27]。局部脑血流量(regional cerebral blood flow,rCBF)是反映MCI患者病程的重要指标。吉中国等[29]应用SPECT急性大脑中动脉供血区梗塞患者进行脑血流量测定,发现局部脑血流量的降低与脑梗塞患者的预后成负相关。另外rCBF也能显示局部侧支循环状态,在软脑膜内脑血管皮层支末梢形成广泛的血管网,互相沟通,其中以大脑中动脉和大脑前动脉间的重合数量最多[30]。侧支循环好的患者,其局部脑血流量下降少,梗死面积缩小,缺血半影区的脑组织向正常转化,预后改善。

2.2 灌注成像 灌注(perfusion)是指血液向组织转运氧气和营养物质的稳定状态。在临床实践中,术语“灌注成像”(perfusion imaging)指的是对血流和血流动力学特性的广泛的定量和定性测量,包括血容量、血药速度和血液转运时间。其中脑血流灌注是临床较为关注的问题。PET以及SPECT检查具有一定的辐射,而CT灌注存在造影剂过敏以及大剂量辐射的潜在隐患,MRI灌注成像效果好且具有较高的安全性,已成为重要的检查技术[31]。磁共振灌注成像(perfusion weighted magnetic resonance imaging,PWI)是一种用来显示组织微血管分布与血流灌注的新方法,可以为临床揭示血流动力方面的信号,MRI脑灌注成像可测量rCBF的血流灌注情况,对疾病的临床诊断和治疗均有重要价值[32]。

3 动脉自旋标记的特点

3.1 基本成像原理 脑灌注为大脑生理活动提供基础,是评估脑功能的重要指标。动脉自旋标记的基本成像原理[33,34]为血液经过颈动脉灌注至大脑,ASL在颈动脉区域使用射频(RF)脉冲逆转血液的磁化强度,流经该区域的血液都会被标记,待一定时间后血液对大脑进行充分灌注,在此时进行图像采集,获取标记血液的大脑灌注情况,将采集的图像与未标记的图像进行剪影处理,控制图像和标记图像之间的信号差异,可以为从动脉通过灌注输送到组织的标记血液提供定性、定量的测量。根据标记方法的不同,ASL可以分为脉冲法动脉自旋标记(PASL)、连续法动脉自旋(CASL)和假连续动脉自旋标记(pCASL)[35,36]。PASL通过一个非常短暂的射频脉冲标记血液,而CASL则是通过12 s连续的射频脉冲标记血液,pCASL则在12 s内分成多个短暂的射频脉冲进行标记。在这三种标记方法中,pCASL由于信噪比和重复性更高,通常是单延迟时间测量首选的标记方法。

研究表明血管性认知功能障碍患者的脑血流灌注下降,可能是引起患者认知功能障碍的原因之一[37,38]。赵静等[39]在CSVD患者轻度认知障碍早期未出现常规影像变化时,发现血管损伤以及血流灌注异常改变就已经产生,随脑血流灌注值不断下降,患者认知障碍程度会更进一步加深。局部脑血流量(rCBF)变化能很好的反映轻度认知障碍患者病情进展。孙美等[40]通过检查血管性认知功能障碍患者脑区的灌注情况,发现轻度认知障碍患者脑灌注减低。早期以轻度灌注损伤为主,集中在额叶、颞叶以及扣带回,随着损伤的进展,会逐渐累及海马等区域。

3.2 与其他灌注方法对比 目前提供灌注成像的影像技术包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、CT灌注和动态磁化率对比(DSC)磁共振成像(MRI)成像。其中DSC 是在利用外源性示踪剂技术中最常用的,能够进行多层面成像,但其建立在对比剂只在血管内不向外扩散的情况下,所得数据容易受到血脑屏障完整性的影响,且受磁场的影响较大。动脉自旋标记(ASL)作为一种定量的,非侵入性的灌注成像替代方案,可以不受血脑屏障的影响,另外由于不使用造影剂,更适用于对比剂过敏性人群。

近年来很多学者对ASL进行临床深入研究。研究表明在一些临床疾病的诊断与评估上,ASL与其他影像技术具有一致性。王华[41]以数字减影血管造影(DSA)作为金标准,对120例缺血性脑血管疾病进行MRA、3D-ASL脑灌注成像技术检查,结果证实3D-ASL与金标准DSA具有一致性且一致性高于MRA。胡芳等[42]运用3D pCASL和DSC-PWI成像技术对比研究发现二者在评估脑白质脑血流和脑血容量上产生的结果具有高度一致性,ASL技术对评估脑白质灌注的准确性较高。Nedelska等[43]研究发现,ASL-MRI低灌注与路易体痴呆患者PET低代谢相似,特别是后顶叶和枕区,但ASL技术更经济方便,比较适合需要多次随访的患者。动脉自旋标记技术无电离辐射且可进行反复检查,可以在任何情况下使用,尤其是在患者对示踪剂过敏或者限制使用时,因此在认知障碍领域的研究中更具有适用性。

4 ASL在CSVD相关认知障碍中的应用研究

ASL在CSVD相关认知障碍领域的应用研究主要包括检测正常老化、检测异常灌注、检测代偿灌注这几个方面,目前已取得一定的进展。

4.1 检测正常老化 应用ASL评估脑灌注情况与认知功能损害之间的关联性,首先需要对正常人颅脑灌注成像的演变进行了解。近年来,有学者运用各种ASL技术研究与年龄相关的CBF变化。甘敏等[44]。将健康人按年龄分组,运用3D-ASL分别检测CBF变化,发现少年组与青年组在额、顶、颞、枕叶皮层以及小脑半球的CBF值相较于中年组明显较高,白质与脑干区域CBF值无明显差异,青年组仅额叶皮层CBF值明显低于少年组。证明人脑皮层CBF值随年龄增长呈下降的趋势,并且在最早出现在额叶皮层。Hu等[45]对90名健康成人进行大脑伪连续动脉自旋标记成像,通过所获得的CBF值评估其与年龄之间的相关性,发现在不同脑区CBF值与年龄的相关性有所差距,但在30岁之后随年龄的增长呈非线性下降。另外,唐纳等[46]通过研究发现年龄对 ASL 测量 CBF 的影响是双向性的,所以建议在临床应用ASL中使用双侧脑区对比以及治疗前后对比的相对值。海马体位于内侧颞叶,参与陈述性记忆功能,并且在新的记忆形成中起重要作用,大脑海马区是人类处理长期学习与记忆声光、味觉等事件的主要执行区域。Rusinek 等[47]通过脉冲ASL序列测量健康人的海马区域的CBF,发现海马体积逐年递减,但海马ASL变化没有呈现出明显的年龄性别差异。因此相比于新皮层灌注,海马灌注受到衰老的影响较小。

4.2 检测脑区异常灌注 ASL可在疾病早期发现异常脑血流灌注,所以在认知功能损害早期即可使用3D-ASL监测脑血流量变化。在未出现认知障碍时,CSVD患者也存在局灶性低灌注的情况。代允义等[48]选取CSVD患者(分为CSVD合并认知障碍组与CSVD无认知障碍组)运用3D-ASL技术进行研究,发现CSVD-VCI组双侧大脑半球的CBF呈对称性下降,主要集中在颞叶、额叶和丘脑,其次是半卵圆区和顶叶。提示 CSVD-VCI 组的 CBF 下降首先累及大脑皮质(颞叶和额叶)进而逐渐累及半卵圆区。Sun 等[49]运用3D-ASL技术检测皮层下血管性认知功能障碍患者的认知功能的变化,发现认知功能障碍的程度与颞叶、额叶、丘脑以及脑岛的脑灌注改变相关。Chao等[50]通过ASL测量大脑灌注检测值,并将其与MRI海马体积进行对比,发现可以将ASL检测到的灌注情况用于临床观察认知障碍程度及其向血管性痴呆转化的过程。另外沈抒怡[51]通过研究发现不同阶段的缺血性脑血管病认知障碍均存在脑血流灌注的下降,早期双侧大脑皮质(颞、顶叶)、双侧放射冠下降,且血流灌注随认知障碍程度的进展而进一步下降。所以,CSVD的进展过程也可通过认知功能障碍来进行评估了解。

4.3 检测代偿灌注 由于CSVD发病机制的复杂性,在大脑结构和功能层面存在代偿机制[52],CSVD认知障碍患者CBF值会同时产生升高与降低。产生这种代偿的原因有几种,一是神经活动的病理性升高,二是受炎性或者血管扩张剂的影响。Ding 等[53]发现认知障碍患者在右侧颞叶皮质下区、双侧额叶CBF灌注值均存在代偿增高。这种异常灌注提示神经退行性改变,证实了ASL为研究神经代偿机制的有效影像学手段。林悦斌[54]研究发现CSVD患者在左侧半卵圆中心、侧脑室中央部旁白质区域血流量相比于对照组下降更为明显,而在右丘脑、左海马区的CBF值明显增高,认为CSVD认知障碍患者CBF变化能够反映出脑灌注逐渐由正常-增加(代偿期)-降低的过程。研究结果所产生的的代偿灌注会由于研究者研究内容的侧重点不同而存在一定差异。临床上灌注代偿阶段认知功能损害可能具有可逆性,有助于减缓认知功能减退速度,丞待就代偿阶段进行深入研究。

5 小结与展望

众多研究表明CBF值的下降跟CSVD之间存在相关性,ASL作为一种无创性的MR灌注成像新技术,关键优势就是它可以产生CBF的绝对测量值。不仅可以用于未出现明显临床症状的脑小血管病相关认知功能障碍的早期诊断,还可对认知功能障碍的进展过程进行评估。然而CSVD相关认知功能障碍产生的机制未完全阐明,仍需做大量的研究进行证实。动脉自旋标记在技术创新和应用方面呈现快速发展的趋势,将会在脑小血管病相关认知障碍领域的研究中发挥越来越重要的临床价值。