高原官兵高尿酸血症的预防及诊疗进展

高海峰,阳吾君,严 安,李旭升,严许清 综述 余永龙 审校

高尿酸血症是由各种因素引起的尿酸生成过多或排泄减少,以血尿酸升高为特点的代谢性疾病[1]。近年来,多项对高原官兵疾病谱的研究发现,高尿酸血症是高原地区官兵常见病多发病,青藏线官兵高尿酸血症发病率高达34.6%[2-4]。体内尿酸的来源主要分为内源性(80%)及外源性(20%)两条途径[5,6]。66%的尿酸经肾脏排出体外,其他的尿酸经肠道排出体外[7]。研究已证实高尿酸是许多高原性疾病的危险因素,特别是存在红细胞增多症、心血管疾病、肾病的高原官兵更易引发高尿酸血症[5]。因此,分析高原官兵高尿酸血症的诱因,增强防病意识,科学规范治疗具有重要临床意义。

1 发病原因

1.1 遗传基因 影响高尿酸血症代谢的基因有编码磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase,PRPS)、编码次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase,HPRT)、溶质载体(solute carrier,SLC)22A家族等数十种。有研究表明,由于PRPS1的活跃和HPRT1的缺陷导致尿酸升高会引起过多型高尿酸血症;减少型高尿酸血症一方面因为尿酸重吸收基因的过度表达,另一方面因为排泄基因缺陷或低度表达[1,6]。此外,全基因组关联分析(genome-wide association studies,GWAS)发现高尿酸血症相关新的易感位点及基因[8]。与高原高尿酸血症有关的基因有ABCG2、 PDK2、SLC2A9、ZNF518B、WDR1[9,10]。随着研究的不断深入,遗传基因与高尿酸血症关系会更加明确。

1.2 高原环境 关于高原环境诱发高尿酸血症的观点主要有以下几种:(1)红细胞变化。机体为适应低氧环境红细胞会发生质和量的改变,代偿性增生、大小形态变化、大量增殖红细胞等[11]。这些红细胞死亡最终会使血尿酸增多。(2)肾脏损伤。研究发现,机体长期在高原环境中肾血管会出现异常收缩、肾脏会发生缺血再灌注损伤等,影响尿酸排泄,最终导致血尿酸升高[12]。(3)高血乳酸竞争。高原官兵由于长期缺氧,训练强度较大,机体内产生的过多乳酸会竞争性妨碍尿酸的正常代谢[13]。多项研究发现,随着海拔高度的增加,高尿酸血症的检出率会升高[2,14],证明高海拔是高尿酸血症的危险因素之一。

1.3 性激素影响 临床研究发现,男性高尿酸血症的发病率明显高于女性,这可能与雄性激素抑制尿酸排出,而雌激素促进尿酸排出有关[15,16]。

1.4 饮食及生活习惯 近年来,随着高原官兵膳食水平的提高,动物内脏、酵母粉、海鲜、肉汤等高嘌呤的食物摄入较多,易导致血尿酸升高;文献[17]证实肥胖与高尿酸血症显著相关。王静等[18]研究表明,黄嘌呤氧化还原酶(XOR)、 活性氧(ROS)、胰岛素抵抗等均可能导致高尿酸血症的发生。部分高原官兵进食速度较快(<5 min),且喜欢高盐高脂、暴饮暴食、体重超标均是高尿酸血症的危险因素[19]。高原官兵训练量大,如每日饮水量<1000 ml,不利于尿酸的排泄,也易血尿酸升高;另外,一项吸烟、酗酒对于诱发高尿酸血症风险评估结果显示,与对比组比较,发现经常吸烟者、酗酒者发生高尿酸血症的风险分别为1.423倍、2.074倍[18-22]。

2 预防措施

2.1 健康教育 健康教育是一种效果较好的举措。相关部门应对高原官兵定期开展关于高尿酸血症的健康教育,可通过发放健康手册,举办相关医学知识讲座及观看宣传片,不断提高官兵的健康意识,自觉预防高尿酸血症,提高部队战斗力。

2.2 诱因干预 预防高尿酸血症的核心是诱因干预。遗传基因、高原环境、性激素对于高原官兵是不可控因素,但饮食及生活习惯是可控因素。应注意以下几点:(1)饮食控制。近年来研究表明,奶制品、蔬菜、水果、碱性食物、不饱和脂肪酸等有降低血尿酸的作用[20]。所以,官兵在日常生活中,应多食用奶制品、蔬菜、水果、碱性食物,强化膳食纤维饮食。(2)运动疗法。增加能量消耗与饮食控制科学结合,均可降低血尿酸。(3)加大饮水量。有研究发现,每天饮水量>3000 ml可以促进酸尿酸排泄,同时戒烟戒酒也可以降低高尿酸血症风险[21]。

3 诊 断

在正常嘌呤饮食状态下,非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L,女性>360 μmol/L即可诊断为高尿酸血症。传统高尿酸血症划分为尿酸排泄不良型、混合型、尿酸生成过多型。《高尿酸血症(高尿酸血症)和痛风治疗的专家共识》以随意尿尿酸(Cua)与肌酐清除率(Ccr)比值对高尿酸血症分型:尿酸排泄不良型(Cua/Ccr<5%)、混合型(Cua/Ccr=5%～10%),尿酸生成过多型(Cua/Ccr>10%)。临床研究发现原发性高尿酸血症患者中有90%的属于尿酸排泄不良型[23]。

4 治 疗

4.1 治疗原则 降低血尿酸水平是控制高尿酸血症的核心所在。临床上治疗高尿酸血症通常选择男性血尿酸>420 μmol/L,女性血尿酸>360 μmol/L作为临界点。具体治疗分三种情况:(1)没有相关危险因素,也无痛风发作的无症状高尿酸血症患者,但血尿酸>520 μmol/L,应启动降尿酸治疗;(2)有痛风频繁发作(1～2次/年),即使血尿酸值正常,也应积极治疗,治疗目标血尿酸<300 μmol/L;(3)合并糖尿病、心血管病变或慢性肾病等危险因素,这类患者如果尿酸超过正常范围,更应通过治疗达到血尿酸<360 μmol/L[23]。高原官兵高尿酸血症大部分属于前两种情况,尤其是第一种情况比较隐蔽,应引起重视。

4.2 药物治疗 对于无症状高尿酸血症患者, 血尿酸水平≥540 μmol/L,如果存在心脑血管疾病、糖脂代谢紊乱、肥胖、肾病等任何一种或以上并发症时,血尿酸水平应调整为≥480 μmol/L[24]。目前,临床应用的降尿酸药物主要分为三大类:抑制尿酸合成药物(别嘌醇、非布司他、托匹司他、Ulodesine、LC350189,前两种已在国内上市)、促进尿酸排泄药物(苯溴马隆、雷西纳德、 Dotinurad、Verinurad、Arhalofenate、UR-1102、HR 011303,仅有苯溴马隆在国内上市)和促进尿酸分解药物(拉布立酶、Pegloticase,只有前1种引入国内)[25]。应根据肾功能损伤程度及尿酸的排泄情况来选择用药。促尿酸排泄药(苯溴马隆)适用于肾功能损伤较小、尿酸排泄减少患者。抑制尿酸合成药物(别嘌醇、非布司他)适用于肾功能损伤在中度以上、尿酸排泄过多的患者。因原发性高尿酸血症患者90%属于尿酸排泄不良型,因此使用促尿酸排泄药物范围更广[26]。

因高原官兵驻地均较偏远,常不具备进行高尿酸血症病因分型的条件,我们认为,应首选促进尿酸排泄药物(苯溴马隆),待明确高尿酸血症病因分型,再科学选择其他降尿酸药物。目前,对于高尿酸血症导致的痛风急性期,仍采用24 h内服用非甾体类消炎药(NSAIDs)、COX-2抑制剂、秋水仙碱、类固醇药物等进行抗炎治疗。高原官兵痛风急性发作,极易误诊为训练伤,此时要尽快确诊,争取尽早规范治疗。临床痛风急性期多选用秋水仙碱,但有临床报道其毒性较大,而NSAIDs疗效肯定,可考虑替代秋水仙碱成为首选。肾上腺皮质激素仅在经NSAIDs和秋水仙碱治疗无效后可谨慎选择[27]。曹雯等[28]认为,单关节受累的痛风患者用糖皮质激素局部注射治疗效果显著,而对于多关节受累的痛风患者,可采用糖皮质激素短期口服或单次肌肉注射。

5 展 望

高尿酸血症和痛风密切相关,属于同一疾病的不同病理状态。2018年欧洲风湿病联盟和2020年《高尿酸血症/痛风患者实践指南》指出,无症状高尿酸血症期是痛风性关节炎的首要分期[29,30]。高尿酸血症对人体的影响是多方面的,还可诱发心脑血管疾病和多种代谢性疾病。因此高尿酸逐步成为继高血压、高血脂、高血糖后又一个高危因子[31]。可以通过改变可控因素,并积极进行健康教育、预防干预来有效降低高原官兵高尿酸血症发病率,在治疗过程中应采取规范的方案及选择恰当的药物。