基于雷替曲塞或5-氟尿嘧啶的化疗方案治疗胃肠道肿瘤肝转移的Meta分析

张瑜,赵晨,李伟俊

作者单位: 310000 杭州市,浙江大学医学院附属第一医院临床药学部

胃肠道肿瘤发病因素广泛,其发病隐匿,常在首次临床确诊时即为晚期,而且有30%以上的患者存在转移,其中肝脏是其转移的主要靶器官[1]。胃肠道肿瘤肝转移发生率高,尽管手术切除是实现治愈的有效途径,但适合进行手术治疗的患者<20%[2]。因此,目前药物及手术治疗的目的是控制胃肠道肿瘤肝转移和(或)增加患者手术的可能。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗胃肠道肿瘤肝转移有效的基础化疗药物,但5-FU长期使用不但因靶位基因突变易出现耐药,且使用时需中心静脉置管和间断冲管换药,而雷替曲塞的出现和研究可能缓解以上不良事件。雷替曲塞作为一种抗代谢类抗肿瘤药物,能直接且特异性抑制胸苷酸合成酶(TS)导致DNA结构断裂引发癌细胞进入凋亡模式,对比5-FU有明显的优势,能单独使用,也能用于5-FU耐药的患者。雷替曲塞的半衰期比5-FU长,每3周给药1次,利于缩短患者住院时间。Shao等[3]研究表明,雷替曲塞联合化疗用于结直肠癌肝转移的有效性、耐受性良好且毒性低。Ghiringhelli等[4]研究表明,雷替曲塞能用于5-FU耐药的结直肠癌肝转移。本研究汇集目前基于雷替曲塞或5-FU的化疗方案临床获得的随机对照试验(RCTs)成果进行系统Meta分析,目的在于比较雷替曲塞联合化疗方案与5-FU联合化疗方案治疗胃肠道肿瘤肝转移的有效性及安全性,为临床优化药物以及给药方式选择提供有力依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略与筛查 选择万方、维普、知网、浙江大学图书馆、Cochrane图书馆、EMbase、Web of Science、PubMed、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库等,检索下载符合纳入标准及相关背景知识文献。检索时间范围从数据库建立至2021年11月。中文检索词:雷替曲塞、5-氟尿嘧啶、肝、随机对照试验。英文检索词:Raltitrexed,5-FU,Liver,random control trial。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:(1)比较雷替曲塞与5-FU治疗胃肠道肿瘤肝转移的RCTs;(2)研究对象为胃肠道肿瘤肝转移患者,患者的来源、性别、年龄不限;(3)干预措施:试验组为雷替曲塞联合化疗组,对照组为5-FU联合化疗组;(4)结局指标:包括疗效结局指标(总有效率和临床获益率)和安全性结局指标(恶心呕吐、转氨酶升高、白细胞减少)。

1.2.2 排除标准:(1)无法下载的文献;(2)不能准确明示治疗结果的文献;(3)药物毒理实验、会议论文摘要、新闻通讯稿、综述及非RCTs;(4)路线设计有争议的文献。

1.3 纳入文献的质量评价 本研究由2名研究负责人按纳入与排除标准阅读后利用表格法记录进行文献筛选提取数据并交叉核对,产生的问题由第3名研究负责人审核确认。数据相关内容包括:(1)信息:纳入文献的第1作者、发表年份及治疗方案等。(2)研究内容:样本量、治疗结果及不良反应,纳入研究评估指标的具体数据、研究的发表偏倚因素等,并制成表格。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由2名研究负责人利用Cochrane Handbook的系统偏倚评价方法对纳入文献质量进行列表评估,根据相关数据利用ReviewMan 5.3软件绘制数据图。内容主要为:(1)随机方法是否明确;(2)分配是否隐藏;(3)对患者和研究者盲法;(4)结果评价盲法;(5)随访数据完整性;(6)选择性报告结果;(7)其他偏倚。

1.5 统计学方法 本研究通过ReviewMan 5.3软件进行Meta分析。采用Cochrane χ2检验I2值分析各研究项之间的异质性大小。当P≥0.1且I2≤50%时,选择固定效应模型;当P<0.1且I2>50%时,选择随机效应模型。本研究通过相对危险度(RR)及95%置信区间(95%CI)对试验组和对照组的总有效率、临床获益率及各纳入的不良反应的发生率等效应量进行汇总分析。通过漏斗图对数据中风险偏倚进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索步骤与结果 检索所有数据库汇总文献共986篇。依照纳入与排除标准,最终确定符合要求的文献14篇,纳入患者942例(试验组491例,对照组451例)。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

图1 纳入文献筛选步骤

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的14项[5-18]研究均以总有效率和临床获益率为主要评价指标。13项[5-13,15-18]研究涉及恶心呕吐,8项[6-7,9-10,12,15,17-18]研究涉及转氨酶升高,11项[6-7,9-13,15-18]研究涉及白细胞减少。8项[6-9,11-14]研究资料与方法中提及随机字样,3项[5,15-16]研究以随机数字表法分组,2项[17-18]研究为回顾性分析研究。所有汇入文献均未提及盲法和隐藏字样,见图2。

图2 纳入文献Cochrane偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率:14项评价基于雷替曲塞或5-FU化疗治疗胃肠道肿瘤肝转移的总有效率,各项之间不存在明显异质性(P=0.19,I2=25%),故选用固定效应模型。结果显示:试验组相较对照组总有效率的RR值为1.55(95%CI:1.34～1.80),见图3。

图3 对照组与试验组患者总有效率森林图

2.3.2 临床获益率:14项评价基于雷替曲塞或5-FU化疗治疗胃肠道肿瘤肝转移的临床获益率,各项之间有明显异质性(P=0.003,I2=58%),故选用随机效应模型。结果显示:试验组相较对照组临床获益率的RR值为1.19(95%CI:1.07～1.33),见图4。

图4 对照组与试验组患者临床获益率森林图

2.3.3 安全性:汇总各研究项评估了基于雷替曲塞或5-FU化疗治疗胃肠道肿瘤肝转移的主要不良反应恶心呕吐、转氨酶升高和白细胞减少的相对危险发生率,各项研究之间不存在明显异质性(P>0.1,I2<50%),故选用固定效应模型进行分析。结果显示:试验组相较对照组不良反应恶心呕吐的RR值为0.80(95%CI:0.67～0.95);转氨酶升高的RR值为1.28(95%CI:1.07～1.53);白细胞减少的RR值为0.83(95%CI:0.65～1.05)。

2.4 发表偏倚 采用漏斗图分析法对纳入的14项研究的总有效率和临床获益率绘制漏斗图评价其发表偏倚。结果显示14项研究效应点均呈完全对称的倒漏斗形分布,提示偏倚小,结果可靠,见图5。

A.总有效率

B.临床获益率图5 基于雷替曲塞或5-FU化疗治疗胃肠道肿瘤肝转移的漏斗图

3 讨 论

雷替曲塞方案与5-FU方案相比化疗效果相似,优势在于雷替曲塞能继续用于5-FU化疗耐药的患者且不良反应发生率低。目前报道显示雷替曲塞很可能会替代5-FU成为更符合要求的抗代谢类叶酸类似物[19]。本次研究评价了基于雷替曲塞或5-FU化疗治疗胃肠道肿瘤肝转移的疗效和安全性,结果显示:基于雷替曲塞或5-FU化疗治疗胃肠道肿瘤肝转移,试验组相较对照组总有效率和临床获益率的RR值分别为[1.55(95%CI:1.34～1.80),P<0.05]和[1.19(95%CI:1.07～1.33),P<0.05]。以上数据证明雷替曲塞联合化疗相较5-FU联合化疗对胃肠道肿瘤肝转移具有更好的疗效和控制率。以上分析结果有待未来大量临床试验验证。

基于雷替曲塞联合化疗相较5-FU联合化疗治疗胃肠道肿瘤肝转移的不良反应恶心呕吐的RR值为0.80(95%CI:0.67～0.95);转氨酶升高的RR值为1.28(95%CI:1.07～1.53);白细胞减少的RR值为0.83(95%CI:0.65～1.05)。根据以上分析结果,雷替曲塞联合化疗相较5-FU联合化疗胃肠道及血液系统不良反应较少,但转氨酶升高的可能性较高,与目前关于雷替曲塞肝损伤的报道相吻合。本研究肝损伤分析结果虽不存在统计学意义,但是在治疗过程中仍然需要密切监测。5-FU能引起心脏毒性反应,而雷替曲塞很少引起新的心脏不良反应,但本次纳入的研究中李恒平等[11]和刘文稚等[12]研究记录出现有个别心脏毒性。因此在选用雷替曲塞治疗胃肠道肿瘤肝转移时仍需监测肝肾功能、心功能及血常规等。

本次Meta分析发现雷替曲塞联合化疗对比5-FU联合化疗治疗胃肠道肿瘤肝转移有较好的疗效和安全性,分析过程安全可靠,可为临床用药及患者知情选择提供科学依据。不足之处在于纳入的14项研究在数量及质量上存在一定问题,如隐匿问题等。因此还需通过今后大量高质量RCTs对以上综合分析结果进行验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。