中药治疗单纯性肥胖研究进展

祁雅煊 黄文雅

1华中科技大学同济医学院第二临床学院,武汉 430030 2华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合科,武汉 430030

中医认为,肥胖是指由多种因素引起体内膏脂堆积过多,体重异常增加,身体肥胖的表现。其西医临床诊断标准为体重超出标准体重20%以上或身体质量指数(body mass index,BMI)超过24 kg/m2,并排除水液潴留、妊娠等因素。西医所说的单纯性肥胖,是指独立于其他疾病或医疗原因所致的继发性肥胖之外,仅由能量摄入超过消耗而引起;通常所说的肥胖即指单纯性肥胖[1]。据2020年《中国居民营养与慢性病状况报告》显示,我国居民超重和肥胖比率持续上升,成年人中超重或肥胖者占比已超过50%[2]。且肥胖是高血压、冠心病、2型糖尿病、中风、骨关节炎等多种疾病的危险因素,不仅会加重个人经济负担,而且会给国家增添医疗负担[3]。相比于西医,中医讲究整体思想和辨证论治,在单纯性肥胖的治疗上具有疗效确切、毒副作用少等优势[4]。现本文就单纯性肥胖的病因病机及中药辨证治疗进展进行综述如下。

1 病因病机

早在《内经》中就有关于肥胖的记载。《灵枢·卫气失常》中提出肥、膏、肉三种体型:“腘肉坚,皮满者,肥;腘肉不坚,皮缓者,膏;皮肉不相离者,肉。”而《素问·奇病论》在关于消渴症的论述中提到“数食甘美而多肥”,指出过食肥甘厚味可导致肥胖的发生。元代医家朱丹溪在《丹溪心法》中谈到:“凡肥人沉困怠惰,是湿热”,“凡肥白之人,沉困怠惰,是气虚”,认为肥胖的病机多为湿热和气虚。目前认为,肥胖的病因主要为饮食失节、缺乏运动、年老体弱、禀赋异常,病机总属阳气虚衰,痰湿偏盛[5]。

2 辨证分型及治疗进展

中华中医药学会《中医体重管理临床指南》专家组和广东省针灸学会肥胖专病联盟于2022年联合发布的《肥胖症中医诊疗方案专家共识》[6]将肥胖的中医辨证分型主要分为4个证型:脾虚湿阻、胃肠实热、肝郁气滞和脾肾阳虚。

2.1 脾虚湿阻型

赵子楠等[7]发现健脾利湿泄浊方(茯苓、荷叶、山楂、葛根、泽泻、决明子)显著降低了脾虚湿阻型肥胖大鼠的体重和脂/体比,可能机制在于其能显著降低肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)与白介素-6(interleukin-6,IL-6)等炎症因子,升高抗炎因子IL-10,改善肥胖大鼠的炎症状态,同时使瘦素(leptin,Lep)显著降低、神经肽Y明显升高;通过增强Lep敏感性,调节能量代谢及脂肪堆积。

2.2 胃肠实热型

于洪宇[8]发现佩连麻黄方(佩兰、麻黄、黄连)可有效降低胃热湿阻型单纯性肥胖患者的体重、BMI、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)等指标和中医证候积分,并有效改善血脂水平。佩连麻黄方可能的作用机制包括:促进胰高血糖素样肽-1的分泌,降低胰岛素(insulin,INS)水平和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),增加INS敏感性,改善机体糖代谢[9];显著减少脂肪细胞脂结合蛋白、脂肪酸合成酶、脂蛋白脂酶的表达,同时激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)α,抑制过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)-γ、固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein,SREBP)-1c表达,减少脂肪生成和脂滴沉积[10-11];减少下丘脑前阿黑皮素元(pro-opiomelanocortin,POMC)神经元中细胞因子信号抑制分子-3(suppressor of cytokine signaling,SOCS-3)表达,提高POMC神经元活性,控制食欲;又通过增加蛋白酪氨酸激酶2(janus kinase 2,JAK2)与信号转导子和转录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)活性,激活JAK-STAT通路,增加Lep敏感性,促进脂肪组织分解[12]。

叶丽芳等[13]发现三黄汤(黄连、黄芩、制大黄)可以改善痰湿热结型单纯性肥胖患者的临床症状、BMI、糖脂代谢指标和炎症因子等。三黄汤的减重机制可能在于同时改善脂肪细胞的糖脂代谢和机体的炎症状态来缓解胰岛素抵抗。研究显示,三黄汤可以降低肥胖小鼠的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和空腹胰岛素(fasting insulin,FINS),降低胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),显著抑制脂肪组织间的巨噬细胞浸润,同时显著抑制血清TNF-α、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1、抵抗素的表达[14]。三黄汤的4种有效成分(小檗碱、黄芩苷、大黄素、大黄酸)均可以抑制巨噬细胞内核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)的表达并有效抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)诱导的巨噬细胞NLRP3炎症小体活化,其中大黄素及大黄酸还具有抑制巨噬细胞内半胱天冬氨酸酶-1前体(pro-caspase-1)表达的作用[15]。此外,小檗碱还能上调葡萄糖转运蛋白-4的mRNA和蛋白表达[16],从而明显增加胰岛素抵抗的3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的转运率,同时提高其储存脂肪的能力,抑制外周游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)的溢出[17]。

2.3 肝郁气滞型

盛昭园等[18]发现健脾疏肝降脂方(炒苍术、炒柴胡、制半夏、制香附、白茯苓、泽泻、决明子、荷叶)能够改善肝郁脾虚型单纯性肥胖患者的BMI、中医证候积分、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、Lep等指标,其中Lep水平显著降低,提示下调血清Lep水平是健脾疏肝降脂方治疗肥胖的可能机制之一。吴秋燕[19]发现健脾疏肝降脂方对肥胖斑马鱼具有良好的降脂作用,可能通过减少其肠道菌群中条件致病菌相对丰度、增加益生菌相对丰度和肠道菌群多样性来实现。

2.4 脾肾阳虚型

司银梅[20]发现温肾健脾化痰方(茯苓、白术、淫羊藿、陈皮、荷叶、山楂)可以显著改善脾肾两虚型单纯性肥胖患者的BMI、腰围、WHR和血脂指标,可能是通过下调肥胖易感基因(FTO)的表达从而影响食欲和饮食,提高能量消耗效率,同时调节Lep、腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)等因子,达到减轻肥胖的目的。另有研究[21]显示温肾健脾化痰方还可能通过调节肥胖模型大鼠肝脏组织和脂肪组织内SOCS-3 mRNA水平和胃生长素基因的表达,发挥降脂减重的作用。周慧敏[22]研究显示,温肾健脾化痰方可能通过增加肝脏瘦素受体(leptin receptor,OB-R)的蛋白表达量,增加OB-R与Lep的结合力,提高Lep敏感性,从而激活肝脏Lep介导的AMPK-乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)-肉碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyl transferase,CPT1)信号通路,并通过增加解偶联作用提高基础代谢率,促进脂肪酸氧化分解,降低FFA水平,减少脂质沉积,改善脂质代谢紊乱及瘦素抵抗。此外,温肾健脾化痰方还可以上调PPARγ、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1,PGC-1α)、解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)的基因相对表达量,促进白色脂肪组织棕色化,发挥减肥降脂的功效[23]。

2.5 未分型

孙怡婕等[24]发现消脂方(淫羊藿、柴胡、大黄、枳实、黄芩、半夏、白芍、决明子、荷叶、知母、绞股蓝、川芎)呈剂量依赖性降低小鼠Lee's指数、FFA、LDL-C、TC、TG等指标,升高HDL-C;且消脂方呈剂量依赖性升高各组p-ACC、p-AMPK蛋白表达水平及两者磷酸化比值;说明其治疗肥胖的可能机制在于:通过上调ACC、AMPK磷酸化水平调节AMPK/ACC信号通路,从而改善细胞能量平衡,促进葡萄糖进入细胞,改善胰岛素抵抗。

王立鑫[25]发现化积健脾汤(炒枳实、炒苍术、茯苓、法半夏、陈皮、荷叶、黄芪、炒白术、川芎、炒薏苡仁、泽泻)可以降低肥胖雌性小鼠的体重、Lee's指数和体积,降低TC、TG及LDL-C水平,升高HDL-C。其可能机制为:通过上调脂肪和肝脏组织中的AMPK、CPT1表达水平,抑制ACC mRNA的表达来改善肥胖小鼠的脂质代谢。此外,朱梦梦[26]发现化积健脾汤可以降低小鼠Lep水平,升高ADP水平,降低IL-6表达水平,从而改善小鼠高瘦素血症,调节能量稳态和机体代谢;另外还可以上调肝脏和脂肪组织中瘦素受体(LepRb)、JAK2和STAT3的基因表达,下调SOCS-3的基因表达,通过增加肝脏和脂肪组织中的LepRb基因表达量,增加Lep与LepRb的结合力,进一步激活Lep介导的JAK2-STAT3信号传导通路,从而改善瘦素抵抗,起到减肥降脂的作用。

叶薇[27]使用加味温胆汤(半夏、竹茹、枳实、陈皮、泽泻、石菖蒲、远志、茯苓、甘草、生姜、大枣)治疗小儿单纯性肥胖,总有效率高达92.11%,且患者的血脂水平和BMI也得到了显著改善。临床研究显示加味温胆汤可以降低脾虚痰湿型PCOS患者血清高敏C反应蛋白和HOMA-IR,改善机体炎症状态和胰岛素抵抗[28]。动物实验发现加味温胆汤可能通过直接激动AMPK、影响AMPK-ACC通路从而参与脂质代谢,还通过上调大鼠血清中Lep与ADP的水平间接激活AMPK进而抑制ACC的活性,发挥加速脂肪氧化或减少脂质合成的作用[29]。

方龙娟[30]研究显示,应用交泰丸(黄连、肉桂)治疗高脂饮食诱导的肥胖雄性小鼠可以使其FBG和FINS显著下降,LDL-C水平显著降低,糖耐量受损情况得到改善,肝组织中TG水平显著下降。交泰丸主要有效成分之一——小檗碱能够通过上调B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)抗凋亡基因表达、活化蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)、激活AMPK等多靶点、多通路保护胰岛B细胞,并促进INS分泌;同时小檗碱还能发挥改善胰岛素抵抗的作用,调节血糖水平[31]。研究发现,小檗碱衍生物可能通过增加肝组织LDL受体蛋白表达、下调前蛋白转化酶枯草溶菌素-9的蛋白表达来降低血脂,改善血脂代谢,从而治疗高脂血症[32]。此外,交泰丸能够明显降低2型糖尿病大鼠血清超氧化物歧化酶活性,提高丙二醇水平及总抗氧化能力,表明其具有抗氧化应激效应,能改善氧化应激导致的糖脂代谢紊乱[33]。

冯博等[34]使用健脾调肝饮(生黄芪、柴胡、茯苓、白芍、薏苡仁、丹参、佩兰、决明子、泽泻、生大黄、山楂)治疗单纯性肥胖合并糖调节受损模型大鼠,发现其可以有效降低大鼠的体质量、Lee's指数及腹部脂肪的湿质量。研究显示,健脾调肝饮可能通过激活小肠雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路并上调人新饱食分子蛋白1(Nesfatin-1)和核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)的表达,减轻机体可能出现的Nesfatin-1抵抗,促进血糖、血脂的分解[35-36]。此外,健脾调肝饮干预肥胖小鼠还可能通过升高白色脂肪组织UCP-1、PGC-1α水平,促进白色脂肪棕色化,同时调节肠道菌群,增加小鼠肠道菌群丰富度,从而发挥改善肥胖小鼠体重和糖脂代谢的作用[37]。

3 小结

上述方剂对单纯性肥胖的治疗效果均较明显,其减肥机制的相关研究主要是从调节糖脂代谢、改善胰岛素和瘦素抵抗、调节炎症反应、改善肠道菌群、促进白色脂肪组织棕色化等角度进行探究和阐述,但更深层次的研究(例如激活AMPK-ACC等信号通路)仍需要更多、更细致的实验来进一步揭示。