基于倾向性评分匹配的达格列净相关性酮症危险因素分析*

车富强，陈 震，金 亮，邓 倩，韦邦年，徐 鹏

（安徽医科大学合肥第三临床学院·安徽省合肥市第三人民医院，安徽 合肥 230022）

达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，2012年11月于欧洲首次上市，2014年1月获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，2017年3月原国家食品药品监督管理总局正式批准其在我国上市。达格列净可抑制肾小管SGLT2 的活性，减少肾小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖随尿液排泄，形成“人工糖尿”，从而降低血糖［1］。欧洲心脏病学会心力衰竭协会［2-3］及美国、中国、欧洲等的糖尿病相关性指南均表示（或推荐）达格列净及其他SGLT2 抑制剂可用于治疗有（无）2 型糖尿病并心血管疾病或心力衰竭。2021 年2 月，国家药品监督管理局正式批准达格列净用于治疗成年伴（不伴）2 型糖尿病的射血分数降低型心力衰竭。且达格列净先后被美国FDA（2021 年4 月）和我国国家药品监督管理局（2022 年9 月）批准用于治疗慢性肾脏病。但达格列净的临床应用存在酮症、泌尿道感染、生殖道感染、低血糖、恶心、呕吐、腹泻等不良反应，其中报道较多的是酮症［4-5］。本研究中采用倾向性评分匹配法，分析了我院服用达格列净的住院患者发生酮症的危险因素，以期减少达格列净相关性酮症的发生，促进临床安全、合理用药。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：住院期间服用达格列净；住院期间行酮体监测。

排除标准：重复入院；住院病历资料不全；有明确引起酮症的其他因素，如发热、感染、严重应激等。

病例选择与分组：利用临床药学管理系统（四川美康医药软件研究开发股份有限公司）抽取医院2021年1月至12 月收治的716 例服用达格列净的住院患者的临床资料，按是否发生酮症（诊断标准为尿酮≥0.5 mmol/L、血酮＞0.6 mmol/ L 或静脉血酮阳性［6］）分为酮症组（50例）和非酮症组（666例）。记录患者的性别、年龄、住院天数、酮体监测情况等。

1.2 方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行倾向性评分匹配，采用1∶1最近邻匹配法［7］，即从非酮症组中匹配与酮症组中倾向评分值最接近的患者，纳入匹配后的非酮症组匹配容差为0.1，匹配变量为年龄、性别、住院天数［8］。收集匹配后两组患者的药物使用情况、疾病诊断情况、实验室检查指标等信息。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0 统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验。计量资料符合正态分布的以表示，行t检验；反之则以M（min，max）表示，行Wilcoxon秩和检验。将单因素分析结果中有统计学意义的变量纳入二元回归模型分析，计算比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 达格列净相关性酮症发生情况

716 例患者中发生酮症50 例（6.98%）。酮症患者的尿酮水平为0.5～7.8 mmol/ L，其中1 例发生酮症酸中毒。

2.2 倾向性评分匹配

共匹配成功46对。匹配前，两组患者的性别、年龄、住院天数比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；匹配后，两组患者的上述资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。46例酮症患者中，内分泌科40例，心内科6例，尿酮水平为0.5～7.8 mmol/L，其中1例发生酮症酸中毒。

表1 倾向性评分匹配前后两组患者一般情况比较Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups before and after matching by PSM

2.3 达格列净相关性酮症危险因素分析

达格列净相关性酮症发生的可能危险因素包括合并用药种数、达格列净使用天数、2 型糖尿病、心力衰竭、低空腹C 肽水平、高糖化血红蛋白水平、肝功能异常和肾功能异常［6］。单因素分析结果显示，两组2 型糖尿病、低空腹C 肽水平（本院定为＜0.2 ng/mL），高糖化血红蛋白水平（＞6.0%）和肾功能异常患者占比比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 达格列净相关性酮症危险因素单因素分析（n=46）Tab.2 Univariate analysis for risk factors of dapagliflozin -associated ketosis（n=46）

以2 型糖尿病、低空腹C 肽水平、高糖化血红蛋白水平和肾功能异常为自变量。以是否发生酮症为因变量进行二元回归分析。变量与赋值情况见表3。经逐步选择，用输入法筛选变量，引入检验水准α=0.1，最终纳入回归模型的危险因素为2 型糖尿病和低空腹C 肽水平（P＜0.05）。详见表4。

表3 变量与赋值情况Tab.3 Variables and assignments

表4 达格列净相关性酮症危险因素的二元回归分析Tab.4 Binary regression analysis for risk factors of dapagliflozinassociated ketosis

3 讨论

目前，达格列净相关性酮症或酮症酸中毒的个案报道较多［9-11］，提示该药在临床的合理使用逐渐受到重视。谈仪炯等［6］分析21 例达格列净致糖尿病酮症患者的临床资料，推测酮症发生的可能危险因素包括胰岛功能、血糖控制、饮食、精神状态，合并使用的降糖药等，但未进行相关因素多元回归分析。蔡俊等［5］通过分析29 篇文献（1 篇国内文献，28 篇国外文献）中41 例患者的一般情况、药物使用情况、诊疗情况等，推测达格列净相关性酮症发生的危险因素包括手术、低碳水化合物饮食、感染等。本研究中参考文献［9-11］，排除发热、感染、严重应激等能明确引起酮症的危险因素，最终确定了8种可能的危险因素进行单因素分析。

二元回归分析结果显示，2 型糖尿病和低空腹C 肽水平为达格列净相关性酮症的危险因素。2 型糖尿病患者胰岛素分泌不足，体内葡萄糖的利用率降低，脂肪分解代谢增加，从而产生酮体；达格列净可直接刺激胰腺释放胰高血糖素，促进肝脏脂肪分解，增加酮体生成。上述双重作用导致体内酮体升高，若机体不能及时将过多的酮体代谢清除，很可能发生酮症甚至酮症酸中毒［12］。达格列净的适应证为2 型糖尿病或心力衰竭，其中包括2型糖尿病合并心力衰竭患者。本研究中选取的患者匹配后，两组2 型糖尿病例数差异显著，心力衰竭患者例数差异不显著。提示2型糖尿病患者使用达格列净较心力衰竭患者更易发生酮症，与文献［13］的研究结果一致。低空腹C 肽水平提示体内缺乏胰岛素，葡萄糖利用率低，可能是达格列净相关性酮症发生的根本原因。有文献报道，胰岛素绝对缺乏的1 型糖尿病患者使用达格列净发生酮症的风险比其相对缺乏的2 型糖尿病患者更高［14］。

本研究中采用倾向性评分匹配法，可有效均衡酮症组和非酮症组间的差异，降低混杂效应，使研究方式接近随机对照试验。但由于纳入患者较少，导致二元回归模型拟合中OR值较大；回顾性研究难以获得患者的饮食情况；且未对酮症患者的临床结局进行分析。后续将针对上述不足进行更深入的研究。

综上所述，2 型糖尿病和低空腹C 肽水平均为达格列净相关性酮症的危险因素。对于合并2 种因素的高危患者，在服用达格列净时，要密切监测酮症的发生风险。