芳基铝与亲电试剂交叉偶联的研究进展

王亚

中国石化北京化工研究院 北京 100013

1 介绍

过渡金属催化的有机烷试剂的交叉偶联反应由于其高化学选择性反应性、良好的亲核性、易得性、低成本和毒性以及优异的Lewis酸性，近年来得到了相当大的关注。目前，钯、镍、铑、铁、钴、铜等多种过渡金属已成功应用于有机铝试剂与各种亲电试剂的交叉偶联反应，并取得了显著的效果[1，2]。在此，我们重点介绍了芳基铝试剂作为亲核试剂在金属和无金属体系中交叉偶联反应中的应用。

2 过渡金属辅助交叉偶联反应

过渡金属催化的交叉偶联反应是有机合成中形成碳-X （X = C，N，O等）键的最有力工具之一[3，4]。过渡金属催化的有机烷试剂的交叉偶联反应，因其高化学选择性反应性和良好的亲核性，近年来获得了相当大的关注。

2.1 钯催化交叉耦合系统

2 0 1 8 年，李勤汉课题组报道了钯催化下（杂）芳基铝试剂与炔基溴化物的交叉偶联反应，以1 mol% Pd（PPh3）4/2 mol% DPPE为催化剂，获得了1，2-二取代乙炔中等至优异的分离收率[5]。此外，无论是烷基卤化物还是芳基铝试剂中的芳基载给电子基团或吸电子基团都顺利地进行了交叉偶联反应，并以优异的产率生成了偶联产物1，2-二取代乙炔。重要的是，在该过程中不需要其他助催化剂。最近，吴晓峰和同事报道了一个有趣而实用的方案，用于从芳基碘化物和芳基铝试剂合成1，2-二酮[6]。反应是使用10 mol%PdCl2/10 mol% DPPP和Kt-OBu （1.3 equiv）在甲苯中在100 ℃下反应16 小时，并提供了产率为64-75%的1，2-二酮。

2.2 镍催化交叉耦合系统

虽然钯催化剂已成功应用于许多交叉偶联反应中，但近年来，成本较低的镍催化剂在交叉偶联反应中也表现出了优越的催化性能[7]。在最近的一项研究中，王超和Uchiyama通过裂解C-O、C-F与C-N键系统地研究了芳基铝试剂的交叉偶联反应[8]。这些反应是在温和的条件下，用简单的、商业化的NiCl2（PCy3）2催化剂进行的。例如，各种苯酚/醇衍生物、有机氟化物和含富电子和/或大体积芳香环的铵盐顺利反应，产生了高产率的偶联产物。芳基铝试剂与各种活性官能团表现出广泛的相容性，特别是在C-O底物中。此外，C-O键、C-F与C-N键的裂解活性表明，四氢呋喃的选择性较差；甲苯中C-O与C-F、C-F与C-N的竞争反应具有较高的选择性。在2019年的一项研究中，Ong和同事报告了芳基醚与有机铝试剂的交叉偶联，这些试剂基于镍催化剂的C-O键激活[9]。该反应是在130 ℃的甲苯中使用10 mol%Ni（COD）2和10 mol% dtype作为催化剂进行的。在18小时内可获得中等至良好收率的联芳基衍生物。此外，2/4-甲氧基吡啶也适用于该催化体系，并分别以58%和88%的收率获得耦合产物。

2.3 铜催化交叉耦合系统

钯和镍催化剂已广泛应用于许多有机反应中，并取得了良好的效果。与钯、镍催化剂相比，铜催化剂具有价格低廉、易得等优点。近年来，铜催化剂在许多交叉偶联反应中也表现出了优异的催化活性[10]。在2009年的一项研究中，Knochel和同事利用铜催化剂评估了芳基和烷基酸氯化物与芳基铝试剂的交叉偶联反应。该方法成功地应用于合成一系列双芳基酮，并获得了良好的收率。此外，在CuCN·2LiCl（0.1equiv.） 存在下，3-CF3C6H4Al（i-Bu）2与2-（溴甲基）丙烯酸乙酯的交叉偶联反应也可以提供85%的烯丙基化产物。然而，酮、腈或酯基团与该过程不兼容，可能是由于铝的强亲核性。在另一项研究中，相同的研究组合成了（杂）芳基铝试剂，并使用铜催化剂评估了（杂）芳基酸氯化物或芳基卤化物（碘化物、溴化物和氯化物）与（杂）芳基铝试剂的交叉偶联反应。该反应使用CuCN进行。2LiCl（1.1equiv.）作为催化剂在25 ℃的THF中。在3-10小时内，联苯或联芳基酮衍生物的产率可达到良好到极好的水平。在此过程中，可以与酯、氰基和卤素原子等官能团兼容。

此外，Knochel和同事还研究了使用铜催化剂的双铝试剂和烯丙基卤化物的交叉偶联。结果表明，铜催化的烯丙基化可以在THF中进行，在-30℃下，偶联产物的产率为69～74%。

2.4 铁催化交叉耦合系统。

由于铁催化剂价格便宜、易得、环保，因此铁催化剂用于交叉偶联反应更具有吸引力，研究也更深入。然而，其在有机铝试剂上的应用却鲜为人知。Nakamura和同事利用铁催化剂研究了烷基卤化物与芳基铝试剂的交叉偶联反应[15]。交叉偶联反应在THF中不添加任何添加剂的3 mol%FeCl2（dppbz）2存在下进行，所有反应均在80 ℃下48 h内完成。当芳基铝试剂由AlCl3和3当量的PhMgCl（但不是PhMgBr）或4当量的格氏试剂形成时，获得了最好的结果。然而，当使用无盐的Ph3Al（THF）作为亲核试剂时，没有偶联产物。在优化的条件下，不同芳基与伯、仲烷基溴化物和氯化物在交叉偶联反应中具有良好的耐受性，并以高收率（高达96%）获得偶联产物。

2.5 铑催化交叉耦合系统。

铑催化剂在碳-碳键形成反应中起着重要作用。特别是在有机金属试剂的交叉偶联反应中，铑表现出显著的催化活性。2014年，Mori和同事在二异丙基酮存在的情况下，利用铑评估了芳基铝试剂与乙烯芳烃的交叉偶联反应。结果发现，无论是富电子的还是缺电子的乙烯烯或芳基铝试剂，在该反应条件下都具有高度的反应性。此外，在优化条件下，二乙基苯铝与苯乙烯的交叉偶联反应在定量产率上得到了（E）-二苯乙烯。

后来，该作者又开发了二乙基芳基铝试剂分子内交叉偶联反应的新方法，利用铑催化剂合成1，2-二芳基乙烯衍生物，其中铝的乙基作为乙烯源形成二苯乙烯。当二乙基铝试剂用2.5 mol%[RhCl（COD）]2（5 mol% Rh）在二异丙基酮（2 equiv）存在下，在THF/正己烷中60 ℃处理24 h时，可获得41～99%的（E）-二苯乙烯。然而，如果没有二异丙基酮，该反应就不会发生。此外，还考察了乙基和芳基格氏试剂在氯化铝存在下的联合使用，结果表明，二苯乙烯衍生物可在25 h内获得中等产量。

2.6 氧化钒（V）化合物催化体系

在1998年的一项研究中，Hirao和同事报道了氧化钒（V）化合物诱导芳基铝化合物的高选择性偶联。首先，研究了芳基铝试剂 （由芳基锂和i-Bu2AlH获得）与1-炔基锂在VO（OEt）Cl2存在下，在室温下在醚中发生的交耦反应，通过高度选择性的碳-碳键形成，获得了良好的1，2-双取代炔。然而，这种转化需要等当量或过量的VO（OEt）Cl2，没有VO（OEt）Cl2就不会发生反应。基于上述结果，该作者也研究了二乙基铝试剂（从芳基锂和二乙基氯化铝中获得）的分子内偶联。该过程可应用于各种各样的带有给电子基团的芳基铝试剂。在这种条件下发现甲基硫基是完整的，但在2-氰苯基衍生物的情况下没有观察到类似的偶联。芳基二乙基铝试剂中取代基的电子性质在对照反应中起着重要作用。偶联产物的产率受氧化钒（V）化合物中烷氧基的影响。当使用VO（Oi-Pr）2Cl时，乙基化产物的产率降低。从二异丁基铝衍生物来看，随着联芳基的主要形成，预期偶联产物的产率急剧下降。作者认为这可能是由于空间位阻效应造成的。

3 无催化剂体系

虽然有机铝试剂和亲电试剂的过渡金属催化交叉偶联反应取得了很好的效果。但是，从绿色化学的角度来看，发展在无催化剂条件下构建碳-碳键和碳-杂原子键的交叉偶联反应更有前景。2011年，Miyata和同事报道了一种在温和反应条件下，使用三芳基铝试剂，通过n -烷氧胺中间体高效α-芳基化酮的策略。在室温下2-5小时内，在CH2Cl2中获得了良好的偶联产物芳基羰基化合物。该反应提供了酮向α-取代酮的简单转化，而不需要分离烯胺和中间亚胺。在最近的一篇报道中，王超和Uchiyama报道了芳基铝化合物与有机卤化物之间的直接交叉偶联反应（RX，R=芳基，烯基，烷基；X= I，Br，Cl）在无催化剂条件下的反应。反应顺利进行，只需加热，从而能够高效和化学/立体选择性地形成联芳基、烯烃和炔基偶联产物，产率为63～97%。作者发现，烷基碘化物或溴化物与芳基铝试剂的直接交叉偶联，提供了低收率的芳基-炔基偶联产物，作为自由炔和芳基-芳基同偶联产物的混合物，可能是卤素铝交换的结果。炔基氯化物被发现是芳基炔基交叉偶联作为唯一产物、有中等至良好的产率、没有交换相关的副反应的反应的好的反应底物。

4 结论

芳基铝试剂由于具有较高的化学选择性和良好的亲核性，在过去几十年成功应用于各种有机合成反应中，为制备各种结构的芳基化合物提供了一种新的方法。虽然利用过渡金属作为催化剂或无催化剂条件进行芳基铝试剂的交叉偶联反应已经取得了相当大的进展，但还需要进一步的研究来阐明反应途径，最大限度地减少过渡金属对环境的破坏，并探索其他环保金属催化剂。未来，有机铝试剂交叉偶联反应的研究将主要集中在高性能催化剂的设计和绿色溶剂作为反应介质的使用上。同时，微波、超声波或光波等新型反应介质的开发也是重要的研究领域。