视网膜血管增生性肿瘤的诊疗进展

孙功鹏 综述 陈长征 审校

武汉大学人民医院眼科中心,武汉 430060

视网膜血管增生性肿瘤(retinal vasoproliferative tumors,RVPT)是一种原因不明、较为罕见的良性胶质细胞增生性肿瘤,近年来又被称为视网膜反应性星形细胞瘤[1]。RVPT的主要临床特征为颞下方周边视网膜出现黄色或橙红色肿瘤,常伴发视网膜下液、渗出、视网膜前膜、黄斑水肿等并发症而导致视力丢失[2]。由于RVPT较为罕见,好发于周边视网膜而易被忽视。本文就RVPT的临床特征、诊断与鉴别诊断、病理与发病机制以及治疗作一综述,以加深临床医生对该病的认识。

1 RVPT的临床特征

RVPT可发生于任何年龄,常见于40～60岁人群,女性发病率稍高于男性,单眼发病率为78%～97%,无遗传性。RVPT包括原发性与继发性,其中约74%～80%为原发性,约20%～26%为继发性[2-3]。原发性RVPT多为单眼发病,通常为孤立性病变,体积较小,主要发生于颞侧、下方或颞下方赤道部与锯齿缘间的周边视网膜,其中以颞下方最为多见。继发性RVPT多发生于视网膜异常或脉络膜视网膜瘢痕处,近半数为双眼发病,远高于原发性RVPT[3]。继发性RVPT主要继发于中间葡萄膜炎、视网膜色素变性、Coats病、弓形虫病、弓蛔虫病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变、外伤性脉络膜视网膜病变等[3-7]疾病,也可继发于其他少见疾病,如镰状细胞性视网膜病变[8]、视网膜脉络膜缺损[3]、1型神经纤维瘤病[9]、成神经管细胞瘤[10]、X连锁视网膜劈裂症[11]等。

RVPT自然病程因人而异,少数患者长期静止或进展缓慢,大多数患者存在显著的眼底病变[12]。患者常常伴发视网膜下液、渗出、视网膜前膜、视网膜出血、黄斑囊样水肿、色素增生、新生血管性青光眼等并发症[2],出现不同程度视力下降、眼前漂浮物、视力缺损、幻视和视物扭曲等临床表现。

2 RVPT的诊断与鉴别诊断

典型的RVPT可根据颞下方周边视网膜出现黄色或粉红色肿瘤,伴有脂质渗出和视网膜前膜等眼底表现,临床结合辅助检查可做出诊断。临床上检查RVPT的方法主要为眼底照相及荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA),由于肿瘤位置位于周边视网膜,进行传统眼底照相时需要眼位引导;光学相干断层扫描等辅助检查由于存在拍摄角度限制,无法有效观察病灶位置,主要用来监测黄斑周围并发症。目前也可直接应用超广角眼底照相和超广角眼底血管造影进行观察。

眼底照相是检测RVPT常用的方法,RVPT在眼底彩照下呈黄色或粉红色的视网膜内肿块,边界不清。FFA有助于判断肿物的血管增生性质及血流供应来源[13]。RVPT在FFA上主要表现为高荧光,肿瘤在动脉期被荧光素迅速充盈,静脉期和晚期可表现为弥散性渗漏,滋养动脉与引流静脉在部分病例中轻度扩张[3]。大部分RVPT患者的长期视力障碍与黄斑区的视网膜改变有关,而与肿瘤本身无关。频域光学相干断层扫描可以检测黄斑区可能导致患者视力丧失的病变如视网膜下渗出、视网膜前膜、囊样黄斑水肿等,并对预后进行评估。眼部B型超声可显示厚度大于2 mm的肿瘤,肿瘤呈不均匀中等反射或高反射信号[2],同时也可显示视网膜下液。由于RVPT病变位于视网膜,吲哚菁绿血管造影对其诊断无明显的价值[14]。

对于不典型的RVPT通常需要与von Hippel-Lindau(VHL)综合征所致的视网膜毛细血管瘤、Coats病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、非色素性脉络膜恶性黑色素瘤等相鉴别。

VHL综合征眼底病变表现为周边视网膜橘红色毛细血管瘤并伴有渗出、视网膜增生牵拉、玻璃体出血,易与RVPT相混淆。VHL综合征患者多有常染色体显性遗传家族史,可能存在中枢神经系统以及内脏器官病变,可据此与RVPT相鉴别诊断。Coats病与RVPT的共同特征包括视网膜毛细血管扩张、视网膜渗出和渗出性视网膜脱离;而Coats病常发生于婴幼儿或青少年男性,较少出现类似RVPT的局限性或结节性眼内肿瘤样改变,其眼内常常表现为大量脂质渗出积累并伴有渗出性视网膜脱离。不过需要注意的是,Coats病患儿的视网膜周边部也可并发RVPT[15]。家族性渗出性玻璃体视网膜病变患者可出现周边视网膜新生血管、视网膜渗出和视网膜脱离等与RVPT类似的表现,但是其常常具有周边视网膜无灌注区和视网膜血管向周边呈刷样牵拉变直等典型表现,或有常染色体显性遗传家族史,并且眼底不会出现肿瘤样病灶。此外,周边部非色素性脉络膜恶性黑色素瘤在伴有周围渗出或出血时易与RVPT相混淆,吲哚菁绿血管造影上特征性的异常脉络膜征象有助于鉴别诊断,必要时可行眼内组织活体检查进行鉴别。

3 RVPT的病理与发病机制

组织病理学显示RVPT由血管与神经胶质细胞组成,神经胶质细胞的增生程度在不同病例中存在差异[16]。RVPT病灶边界清晰,病灶局限于视网膜内层,与周围组织无粘附,部分RVPT病灶中呈现出不同程度的纤维蛋白渗出和血管周围炎症细胞浸润,所有肿瘤均存在滋养动脉与引流静脉[17]。小血管玻璃样变是RVPT中较为特征的病理表现,扩张的小血管管壁显著玻璃样变,部分血管内含纤维蛋白血栓[17]。

RVPT的发病机制目前尚不明确。有研究者认为RVPT与增生性玻璃体视网膜病变存在相似的病理表现,后者特征性病理表现为视网膜色素上皮细胞及神经胶质细胞等组成的纤维增生膜,Hiscott等[18]发现视网膜色素上皮细胞散布于RVPT病灶及其并发的视网膜前膜中,并且在血管周围聚集。因此RVPT可能归属于增生性玻璃体视网膜病变谱系,这一猜测也与RVPT病变反应性血管增生表现一致。RVPT可能是视网膜对各种损伤的反应性改变,Poole Perry等[1]建议将该病变命名为视网膜反应性星形细胞瘤。

此外,VEGF可能在RVPT相关渗出及视网膜新生血管的发生中起重要作用。Saito等[19]发现切除的RVPT组织中VEGF水平较高。Fujiya等[20]也发现,在1例RVPT伴视网膜脱离患者的视网膜下积液中VEGF水平显著升高。

4 RVPT的治疗

由于RVPT较为罕见,且并发症复杂严重,治疗较为棘手,目前仍无一致的治疗方案。RVPT的治疗方式取决于肿瘤的大小,定位和并发症[21]。对于眼底未见明显渗出、病灶小且不累及黄斑的无明显症状患者,可嘱其定期复查。对于病灶周围有明显渗出或存在视网膜脱离的患者,应当及时治疗。RVPT的治疗方式包括冷冻、视网膜激光光凝、放射治疗、经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy,TTT)、光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)以及玻璃体视网膜手术等,需要依据个体病情选择不同方案进行联合治疗[22]。

视网膜激光光凝和冷冻是RVPT常用的治疗方法。视网膜激光光凝对厚度较小的RVPT具有显著治疗效果,对伴有大量视网膜下渗出的较大肿瘤效果不显著[21]。张军军等[15]报道激光光凝等对控制肿瘤增生有效,但对患者视力提高无明显帮助。冷冻可以有效治疗厚度小于2 mm的肿瘤,对于厚度较大的肿瘤,需要重复冷冻治疗,而重复治疗可能会加重渗出。Manjandavida等[23]发现厚度小于6 mm的中小肿瘤在冷冻治疗后可达到完全消退。同时,冷冻可以有效促进中小RVPT并发的视网膜前膜消退,避免部分患者通过手术剥离视网膜前膜。需要注意的是,冷冻疗法可能会导致脉络膜严重破坏和萎缩,并且可能会使巩膜变薄,诱导VEGF的生成[19]。

放射治疗可以相对容易和安全地治疗整个RVPT病灶,适用于病灶较大或冷冻治疗失败的病例。放射治疗对厚度大于2.5 mm的RVPT具有显著的治疗效果[24]。而且除了少数患者经放射治疗后出现继发性白内障以外,几乎所有患者均未出现放射性视网膜或视神经病变[25-26]。同时,Brockmann等[25]研究发现,肿瘤的直径和面积是放射治疗后肿瘤保持活性或复发的有效预测因子,建议对于面积较大的肿瘤尽早进行放射治疗,以减少并发症的发生以及视力的下降。

PDT可以通过光敏剂维替泊芬有效治疗视网膜或脉络膜血管异常的病变,PDT的近红外光可以更好地穿透视网膜下液和较大的RVPT肿瘤,比激光光凝和冷冻治疗更具优势[27]。研究发现,经PDT治疗后,部分伴有广泛视网膜下积液或其他较为严重的并发症患者症状并未改善甚至继续恶化,少数患者出现复发,其余大部分RVPT患者治疗后肿瘤显著缩小,渗出消退甚至消失,视力显著提升[28]。相较于其他治疗方式,PDT在根除肿瘤上效果并不明显,但是具有微创、便捷以及无明显副作用等优点[29]。

当肿瘤并发严重的浆液性视网膜脱离时,激光光凝、冷冻、放射治疗和PDT等方法在减少渗出和消退肿瘤上无显著效果。Nomura等[30]报告了一例经激光光凝治疗无效的伴有大面积视网膜色素上皮脱离RVPT患者,通过TTT治疗后视网膜色素上皮脱离与黄斑水肿均消失。针对伴有严重视网膜脱离的RVPT,TTT通过覆盖更大的病灶,更持久的治疗效果,并对周围视网膜与脉络膜破坏更小,可能优于其他治疗方式。

玻璃体视网膜手术对RVPT相关的眼内并发症,如黄斑视网膜前膜、渗出、玻璃体积血和牵引性视网膜脱离等的处理具有较好的效果。但是大部分玻璃体视网膜手术在术中并没有切除肿瘤,在这些未切除肿瘤的病例中超过30%的肿瘤并未得到有效的控制,继而再通过玻璃体切割术切除肿瘤[17]。Gibran[31]和Zheng等[17]对部分RVPT患者直接进行玻璃体切割手术并切除RVPT病灶,术后肿瘤不再复发,眼内并发症也得到有效消除。Zheng等[17]认为玻璃体切割手术切除RVPT肿瘤相对于传统的治疗方案如冷冻、激光光凝等更加安全有效。值得注意的是,Gibran[31]等研究发现切除肿瘤的部分患眼中发生了纤维性葡萄膜炎,而Zheng等[17]研究发现,手术切除肿瘤的患者中仅在术后发生短期眼压升高和少量眼内出血。综上,玻璃体切割手术治疗RVPT的风险和并发症尚不明确。

现有少量研究证明抗VEGF药物对RVPT也有一定治疗效果[19,22,32]。Kenawy等[33]对1例已用视网膜激光光凝和三重冷冻治疗但仍发生渗出及囊样黄斑水肿的RVPT患者进行了玻璃体内注射贝伐单抗的治疗,治疗后患者视力显著提升,囊样黄斑水肿消失,并且肿瘤在21天后厚度显著降低。但是Rogers等[34]发现玻璃体内注射贝伐单抗只能暂时减小部分患者的肿瘤大小,治疗后患者视力的提升并不显著,且在随访期间肿瘤复发率高。抗VEGF药物能否作为RVPT有效的辅助治疗手段,还需进一步的临床研究来验证。

总的来说,RVPT虽然是周边部良性胶质细胞增生性肿瘤,但是其引起的黄斑部并发症可能对患者视力产生严重的影响,临床上不容忽视,应对周边部眼底改变进行细致的排查。由于RVPT较为罕见,目前临床上对它的发病机制以及治疗手段的认识依旧不够充分。使用传统的眼底成像系统可能会出现一定的漏诊,目前的超广角眼底成像系统可以有效地提高该病的诊断率。在治疗方面,对于小肿瘤,可选择激光光凝、冷冻或PDT治疗以达到消退的目的;更大的肿瘤及存在渗出性视网膜脱离的患者,可采用巩膜外放射敷贴治疗或TTT;存在玻璃体积血和牵引性视网膜脱离等较为严重并发症的患者需行玻璃体视网膜手术治疗;并发黄斑水肿患者可行玻璃体内注射抗VEGF药物治疗;对于病情复杂者,需要灵活进行联合治疗。相信随着未来临床发现以及研究的进一步进展,我们可以更加清晰地认识并有效地治疗RVPT。

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