关注brolucizumab对息肉状脉络膜血管病变的治疗作用及其临床应用

刘璟瑶 刘勃实 李筱荣

天津医科大学眼科医院 天津医科大学眼视光学院 天津医科大学眼科研究所 国家眼耳鼻喉疾病临床医学研究中心天津市分中心 天津市视网膜功能与疾病重点实验室,天津 300384

息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)目前属于新生血管性年龄相关性黄斑变性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)的一种亚型,在亚洲人群中约50%的nAMD为PCV。流行病学统计发现,PCV发病具有性别、年龄倾向,男性和中老年人群更多见[1-2]。PCV的主要临床特征为脉络膜内异常分支状血管网(branching neovascular network,BNN)、视网膜下橘红色结节样病变(polypoidal lesions,PL)及出血性或浆液性视网膜色素上皮脱离(pigment epithelial detachment,PED),是造成患者不可逆视力损害甚至盲的主要原因,其主要治疗目标在于消退息肉样病灶,抑制脉络膜新生血管的形成以及渗漏[2-3]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)参与新生血管的形成和维持,因此抗VEGF药物应用成为目前PCV的首选治疗方案。临床常用的抗VEGF药物包括雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等玻璃体内注射用生物制剂,对新生血管形成的抑制作用效果显著。然而,尽管多数患者治疗后病情有所改善,但病变易复发,加之常用抗VEGF药物普遍价格偏高、作用时效偏短及注射次数偏多等问题,大大降低了患者治疗的依从性,给疾病的进展及结局的有效控制带来很大挑战。因此,减少玻璃体内药物注射次数和降低经济负担是PCV新型治疗药物研发的焦点。brolucizumab为一种近期研发的nAMD治疗生物制剂,目前已用于湿性年龄相关性黄斑变性以及糖尿病性黄斑水肿等疾病的治疗。2项关于brolucizumab治疗nAMD的Ⅲ期临床试验(HAWK和HARRIER)结果显示,与阿柏西普比较,brolucizumab能有效促进RPE下渗出液的吸收[4]。结合现有临床实践及循证医学证据,brolucizumab治疗PCV具有一定的临床效果,为PCV的有效治疗带来了新的希望。

1 brolucizumab概述

brolucizumab(商品名Beovu,布西珠单抗)于2019年10月获得美国食品药品管理局批准用于湿性年龄相关性黄斑变性的治疗,于2022年3月获得欧盟委员会批准开始用于糖尿病性黄斑水肿的治疗,现已在诸多国家或地区获批并推广应用[4-6]。

1.1 brolucizumab的分子结构

brolucizumab是一种通过DNA重组技术,由大肠杆菌产生的人源单链Fv抗体片段(scFv)。研究表明,VEGF是一种由二巯键相连的同源二聚体的糖蛋白,其中以VEGF-A活性最强,与新生血管生成及血管通透性增强等改变关系密切;同时VEGF广泛分布在人体多个组织器官中,其在眼内视网膜血管周细胞、血管内皮细胞、色素上皮细胞、视网膜神经节细胞等均有表达,对于维持眼部屏障的完整性发挥重要作用[7-8]。brolucizumab能够结合并抑制VEGF-A的3种主要亚型VEGF110、VEGF121和VEGF165,通过抑制配体-受体的相互作用来阻断VEGF通路,从而抑制新生血管形成与血管内皮细胞的增生,降低血管的通透性。与同类治疗药物相比较,brolucizumab相对分子质量小,为26 000(雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普分别为43 000、115 000和143 000),故其在相同体积溶液内具有更高的药物浓度。

1.2 brolucizumab的药效学及药代动力学

体外研究表明,brolucizumab对VEGF165的解离常数为28.4 pmol/L,可以阻断VEGF165与VEGFR-2的结合,其半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)为0.86 nmol/L,brolucizumab还能抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞增生,IC50为0.19 nmol/L[9];此外研究还发现,brolucizumab对VEGF的亲和力与雷珠单抗相似,且高于贝伐珠单抗[3,5, 9]。

一项brolucizumab治疗nAMD的Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现,单次玻璃体内注射6 mg brolucizumab后,血清Cmax和AUC0-∞值分别为8.53 ng/ml和83.2 ng/(d·ml),半衰期为4.4 d[10]。动物研究中,注射相同剂量后,雷珠单抗在猴视网膜中的达峰时间为6～24 h,半衰期为2.6 d;阿柏西普在兔视网膜中的达峰时间为24 h,半衰期为3.63 d;康柏西普在兔视网膜中的达峰时间为6～12 h,半衰期为3.7 d;而brolucizumab在猴视网膜中的达峰时间仅为1～6 h,半衰期为2.4 d[3,11]。实验研究发现,食蟹猴玻璃体内注射6 mg brolucizumab后,血清brolucizumab最大浓度约为玻璃体浓度的1/6 000,而视网膜和视网膜色素上皮/脉络膜中药物浓度分别为玻璃体浓度的42%和18%[12]。兔玻璃体内注射等剂量brolucizumab后视网膜中的暴露浓度是雷珠单抗的2.2倍,在RPE/脉络膜中的暴露浓度是雷珠单抗的1.7倍[13]。与同类抗VEGF药物比较,尽管brolucizumab起效迅速且全身代谢速度较快,但因其具有较强的组织穿透性[7],故注射后可在视网膜中维持较高水平,从而能够在降低不良事件发生的同时发挥长效作用。

抗VEGF药物可以影响卵泡发育、黄体功能和生育能力,或导致胎儿畸形、胚胎-胎儿吸收等[6, 8],因此育龄期及哺乳期女性使用时应关注brolucizumab的安全性。

2 brolucizumab治疗PCV的应用研究

2.1 brolucizumab的有效性

PCV病变主要起源于RPE和Bruch膜下方,brolucizumab用于PCV的治疗具有药物浓度高、注射量小、药效持久和注射频率低、组织穿透性强等较多优势。现有的临床应用brolucizumab治疗PCV有效性的研究主要集中在日本,少量研究在印度及韩国开展。各项研究中PCV患者接受brolucizumab注射后末次随访时最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、中央视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)和黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SCT)、RPE下液体吸收以及息肉样病变消退率等方面均有一定程度改善(表1)。

HAWK研究是一项针对nAMD患者的为期2年的全球性随机双盲多中心Ⅲ期临床试验,brolucizumab组患者先接受3个月负荷剂量给药,随后采用延长治疗方案,每12周玻璃体内注射1次,期间如出现疾病进展或复发则调整为每8周注射1次;阿柏西普组患者采用固定每8周注射1次的给药方式[14]。治疗后2个组患者BCVA、CRT均有明显改善,brolucizumab组患者在治疗过程中视网膜下液体吸收效果较阿柏西普组更佳,大多数brolucizumab组患者采用负荷治疗期后维持每12周注射1次的治疗方案即可达到较好的视力改善目标[14]。Fukuda等[15]将brolucizumab与阿柏西普治疗PCV患者的疗效进行对比研究,发现二者在BCVA和CRT的改善方面均无明显差异,但brolucizumab在SCT的降低程度及息肉样病变消退率方面优于阿柏西普。与现有其他抗VEGF药物的延长治疗方案相比,brolucizumab的每12周注射1次为间隔时间最长的治疗方案。Brolucizumab可延长注药间隔时间,减轻患者的经济负担和感染风险,同时还可以改善患者治疗的依从性。

Tanaka等[16]针对完成brolucizumab玻璃体内注射3个月负荷治疗方案(每月注射1次)的PCV患者进行随访,发现患眼BCVA及CRT均明显改善,治疗后3个月91%的患者RPE下液体完全吸收,82%的患者息肉样病变消退。Matsumoto等[17-18]的研究也分别观察了brolucizumab玻璃体内注射3个月负荷治疗及后续1年随访过程中PCV患者BCVA及息肉样病变的变化,接受3个月的负荷治疗后患者BCVA、CRT、SCT均明显改善,负荷治疗后的1、2和3个月黄斑区渗出改善率分别为47.2%、86.1%和94.4%。由此可见,尽管在治疗效果方面存在个体差异,但完成负荷治疗后3个月多数患者脉络膜渗出均减少,提示采用brolucizumab负荷治疗方案可有效改善视力,减少渗出。该项研究中还显示,brolucizumab负荷治疗后有78.9%的息肉样病变完全消退。对患者采取延长治疗方案并进行1年随访发现,患眼BCVA、CRT、SCT均明显改善并维持至末次随访,患者平均注射间隔时间为(14.0±2.9)周,超过一半的患者未再次出现渗出及息肉样病变[17]。Ito等[19]对日本PCV人群中接受brolucizumab玻璃体内注射治疗1年的结果进行回顾性分析,发现患者BCVA、CRT、SCT均明显改善,息肉样病变完全消退率达93.3%,而采用雷珠单抗和阿柏西普治疗者负荷期后息肉样病变消退率分别约为30%和50%[20-21]。与其他抗VEGF药物比较,brolucizumab在息肉样病变消退率方面更具优势,提示brolucizumab是治疗PCV的有效药物。

Ueda-Consolvo等[22]对接受阿柏西普玻璃体内注射治疗后转变为brolucizumab治疗的PCV患者进行平均(59±38)个月的观察和随访,发现在药物更换后患眼注射间隔时间从(6.9±1.3)周延长至(11.7±3.1)周,息肉样病变的数量显著减少,体积显著减小。该研究结果发现,brolucizumab治疗频率与息肉样病变数量的减少之间呈强相关性,与息肉样病变的大小呈中度相关,而阿柏西普治疗频率与息肉样病变数量之间无明显相关性,仅与息肉样病变的大小存在一定的相关性。结合以上研究结果,推测既往接受其他抗VEGF药物负荷治疗的患者,后续选择brolucizumab治疗对息肉样病变仍然具有较好的减退作用。Nam等[23]对50岁以上既往接受过其他抗VEGF药物注射治疗但均无明显效果的难治性PCV患者进行回顾分析,发现改用brolucizumab玻璃体内注射后1个月患者CRT值明显降低,PED高度明显降低,宽度缩小,brolucizumab治疗后1个月的反应与其末次随访结局一致,推测难治性PCV患者行brolucizumab玻璃体内注射起效快速,反应明显,可根据治疗后1个月的反应性有效预测患眼的治疗应答及结局。

Chakraborty等[24]在印度开展的研究中纳入了初次治疗的PCV患者和难治性PCV患者,从接受首剂brolucizumab注射起平均随访了(27.3±3.3)周,发现患眼BCVA和CRT均明显改善,24%的患眼息肉样病变完全消退,其余患眼PED高度明显降低,难治性PCV眼的视力改善程度略差于初次治疗PCV眼,但差异无统计学意义,一定程度上证实brolucizumab对难治性PCV的治疗具有较好的效果。

Hoshino等[25]研究发现,brolucizumab注射在PCV患眼CCT改善和息肉样病变消退率方面的效果优于阿柏西普。brolucizumab治疗后患眼脉络膜厚度明显降低,可能与brolucizumab对促进视网膜下液体吸收的效果较好有关[26-27]。然而,brolucizumab能否直接降低脉络膜厚度及其机制仍需进一步研究阐明。

上述研究表明,brolucizumab治疗PCV在视力改善、RPE下液体吸收以及息肉样病变消退等方面的作用要优于其他抗VEGF药物,对于接受过其他抗VEGF药物治疗的患者,玻璃体内注射brolucizumab也能改善视力预后,促进视网膜下积液的吸收。此外,brolucizumab的注射间隔时间较长,可改善患者对治疗的主观感受并减轻患者的医疗负担。

2.2 brolucizumab临床应用的安全性

brolucizumab玻璃体内注射后的不良反应主要为无菌性眼内炎症,主要包括葡萄膜炎、虹膜炎、眼前节炎症、视网膜血管炎以及视网膜分支动脉闭塞,这些反应经及时治疗并未对患者视力结局带来较大影响。Ueda-Consolvo等[22]研究发现,brolucizumab注射后有21.7%的患眼出现眼内炎症反应,经及时治疗视力均恢复至基线视力以上。Fukuda等[15]研究发现,brolucizumab注射后1例患者出现眼前节炎症伴睫状体充血,Ito等[19]研究也发现1例患者接受brolucizumab玻璃体内注射后出现视网膜炎,这2例患者均无明显不适症状,故未能及时诊断和治疗,导致不可逆视力损伤,而在Matsumoto等[17-18]和Hoshino等[25]的研究中,阿柏西普玻璃体内注射眼均未出现眼内炎症反应。由此可见,brolucizumab注射过程中发生的不良事件概率较阿柏西普高,但及时采用糖皮质激素药物治疗后视力未出现明显下降,这也提示眼科医师要密切监测brolucizumab玻璃体内注射后患眼有无不适症状并定期进行眼科检查。

有研究对brolucizumab玻璃体内注射后发生眼内炎症反应者进行分析发现,女性患者眼内炎症发生率高于男性[16,28-29]。Matsumoto等[17-18]发现,大部分眼内炎症反应发生于负荷治疗期间的第2或第3次注射,多见于女性以及80岁以上人群。尽管这些研究纳入样本量较小,但仍提示我们,brolucizumab负荷治疗方案可能并非适用于所有PCV患者,此外注射后眼内炎症反应的早期诊断且尽早采用糖皮质激素类药物治疗是控制相关炎症反应进展的关键。因此,眼科医师应对brolucizumab治疗过程中眼内炎症反应高危眼进行严密监测,以免延误病情。

然而,在Nam等[23]和Chakraborty等[24]的研究中均未观察到brolucizumab治疗相关不良事件的发生,可能与研究对象来源不同有关,此外也不能排除较小的周边视网膜改变漏诊的可能。在印度的相关研究中,患者未全部采取每月注射1次的负荷治疗方案[24],此外,目前研究显示经抗VEGF药物治疗后,15%～20%伴PED患眼可能发生RPE撕裂,尤其是PED高度≥600 μm者[30]。PED特征、治疗方案、人群特点及纳入的样本量等因素均可能一定程度上导致不同的研究出现结局差异。关于brolucizumab玻璃体内注射后眼内炎症反应发生和发展的潜在机制仍有待进一步研究。

PCV的高发病率、治疗的复杂性、较高的复发率及其对患者视觉质量和生活质量的影响给相关的临床工作带来了较大挑战,新药研究一直是研究者关注的焦点。目前PCV的治疗主要包括抗VEGF单药玻璃体内注射疗法或联合光动力疗法,疗效较好,但病情反复者需频繁接受药物玻璃体内注射,诊疗的复杂过程及注射后发生不良反应的风险不但降低了患者诊疗的依从性,也大大增加了患者的经济负担,进而影响疾病的治疗效果和预后[31]。与同类抗VEGF药物相比,brolucizumab具有分子体积小、组织穿透性强、注射后局部药物浓度高、注射剂量小、药物生物利用度高、药效持久及注射间隔长等优点,但是眼内炎症等不良事件发生的概率也一定程度地升高,因此该药治疗PCV的临床应用研究,尤其是疗效和安全性研究仍值得眼科医生密切关注。虽然目前已有的文献证实了brolucizumab治疗PCV的良好疗效和安全性,但研究人群大多来自日本,还有部分研究对象是印度或韩国人群,我国对brolucizumab治疗PCV效果和安全性评价尚缺乏相关临床实践数据,需要我国眼科医生关注相关研究结果或参与研究过程,提供更多的临床研究数据资料。总之,基于现有的医疗实践及循证医学数据,brolucizumab治疗PCV具有一定优势,为改善PCV的视力预后带来了希望,期待不久的将来有来自我国PCV患者的相关临床研究能够进一步验证brolucizumab治疗PCV的疗效和安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突