肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移的研究进展△

陈佳，张雪，王阳，侯松林，周彤#

1川北医学院临床医学系，四川 南充 637000

2川北医学院肝胆胰肠疾病研究所，四川 南充 637000

3川北医学院附属医院胃肠外二科，四川 南充 6370000

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）在中国发病率已居恶性肿瘤第二位，病死率居第四位，且呈逐年上升趋势[1]。较多患者确诊CRC 时已经出现腹腔种植转移或术后很快出现腹膜转移。腹膜是大约25%的CRC 患者的唯一转移部位，是仅次于肝脏的第二大常见转移部位[2]。一直以来，腹膜转移被视为预后不良的终末期疾病，这类患者往往因为没有得到及时且规范的治疗而死亡，其中位总生存期（median overall survival，mOS）仅为6 个月[3-4]。Breuer 等[5]研究表明，接受肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）+腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治疗的结直肠癌腹膜转移（peritoneal metastasis of colorectal cancer，CPM）患者的mOS 长达51 个月，这种总生存期的巨大差异表明了CPM 的治疗策略优化，患者将有更多的选择。越来越多的证据表明CRS+HIPEC 治疗模式的有效性，这也为CPM 患者的治疗提供了新思路。本文从发病机制、诊断技术、作用机制、药物选择等方面对CRS 联合HIPEC 治疗CPM 的研究进展进行综述。

1 CPM 的发病机制

腹膜是人体最大和最复杂的浆膜[6]，是转移瘤形成的常见部位，其主要风险因素包括浆膜浸润（T4a期）、肿瘤穿孔和切缘阳性。肿瘤细胞脱落作为转移的首要过程，目前研究表明其与E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达失调[7-8]、肿瘤间质内高压力和低效的淋巴引流造成的细胞脱落至周围腹腔有着重要关系[9]，在此过程中肿瘤细胞经历上皮向间充质转化的过程，包括细胞极性丧失、细胞-细胞连接降解、细胞骨架变化和膜糖蛋白丧失。上皮-间充质转化被认为是一个重要的过程，它会造成肿瘤细胞局部侵入，并随之传播。紧接着，循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）凭借其抗失巢凋亡特性经间皮或经淋巴播散，可以附着在远处腹膜上。随后，黏附的肿瘤细胞穿透间皮单层或诱导间皮细胞凋亡，从而侵入腹膜下间隙[10]。一旦进入腹膜下间隙，肿瘤细胞和周围的基质细胞就会分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），影响细胞外基质（extracellular matrix，ECM），并促进侵袭和迁移[11]。在转移部位成功播散后，肿瘤细胞通过周围肿瘤相关基质中生长因子的分泌刺激持续增殖。Varghese 等[12]在CRC 的腹膜转移中发现了胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）的表达过程。这一系列过程涉及复杂的级联反应，从肿瘤细胞剥落、上皮到间充质转化、经间皮或经淋巴途径向更深层的侵袭可以概括为腹膜转移级联反应[13]。

2 CPM 的诊断技术

CPM 的诊断仍比较复杂。目前腹膜转移的诊断主要依靠影像学检查、腹腔镜探查或术中发现来完成，腹膜转移灶的病理活检仍是诊断的金标准。对于转移性CRC，2019 年Bhullar 等[14]的一项回顾性研究发现，CRC 转移在许多生物标志物上表现出高度的一致性，肝和肺转移的分子检测足以确定生物标志物状态，有助于制订个体化治疗方案。同样也有研究表明腹膜转移分子检测与原发肿瘤生物标志物具有一致性[15]，生物标志物检测虽有一定意义，但仍不能用于诊断。

2.1 影像学检查

常用的腹膜转移癌影像学检查手段有CT、MRI 和正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT 等。CT 是最常用的检查手段，其诊断腹膜转移癌的灵敏度和特异度分别为68%和88%[16]，且灵敏度随着转移灶的增大显著增加。研究显示，CT 检查诊断腹膜转移癌的总体灵敏度为43%，对＜0.5 cm 病灶的诊断灵敏度为11%，对0.5～5.0 cm 病灶的诊断灵敏度为37%，对＞5.0 cm 病灶的诊断灵敏度为94%[17]。MRI 具有比CT 更好的对比度、分辨率和多种成像能力，其诊断腹膜转移癌的灵敏度和特异度分别为92%和85%，但它与CT 一样，同样存在小结节检测灵敏度低的限制，更容易受到运动伪影的影响，而这些伪影与呼吸和肠蠕动有关[18]。PET/CT 诊断腹膜转移癌的灵敏度为72.7%，特异度为93.6%[19]，比其他影像学检查更容易检查到其他部位的转移，缺点是辐射暴露较多，成本较高，对小体积肿瘤（目前的空间分辨率为4 mm）的显示较为有限。总而言之，目前CPM 患者首选的影像学检查方法仍是CT 检查，MRI 和PET/CT 的诊断性能相当且优于CT，MRI 在临床实践中比PET/CT 应用更广泛，因此未来可能会成为更多医学中心首选的检查方法[16]。

2.2 腹腔镜检查

目前研究诊断方法的过程中出现了一些新策略，但临床中仍主要依赖腹腔镜和开腹手术对腹膜转移癌进行病理分期[20]。对于CPM 患者，需要接受CRS 联合HIPEC 治疗时，腹腔镜检查除了可以确定患者是否可以接受CRS 治疗，还可以为制订个体化治疗方案进行病理活检。作为一项侵入性检查，多项回顾性研究已证实其可靠性及安全性[21-22]。

3 CRS 联合HIPEC 的作用机制

CRS 是一种积极、广泛的手术，包括内脏切除和腹膜剥离，以尽可能多地从腹腔中去除肿瘤细胞，目标是切除和移除所有肉眼可见的肿瘤组织（即＞2 mm）和邻近淋巴结，同时保持原发肿瘤周围软组织的完整性[23-24]。HIPEC 是指CRS 术中术后向腹腔内输注加热的化疗药物，通过直接用化疗药物冲洗腹膜腔，达到根除CRS 术后残留的微转移病灶的目的，在HIPEC 期间，将化疗药物溶入溶液中，该溶液流入和流出腹腔中的导管约90 min。化疗灌注溶液被加热到42 ℃，杀死肿瘤细胞，但对正常细胞没有威胁[25]。CRS 与HIPEC 相结合能够将化疗药物直接作用于腹膜，以在身体负荷最小的状态和肿瘤细胞腹膜种植之前破坏残留的微转移病灶[26]。

4 HIPEC 治疗CRC 的药物选择

在HIPEC 期间，外科医师可使用一种或多种化疗药物，并根据以下情况选择化疗药物和剂量：肿瘤的病理组织学、证明药物用途的历史证据、肿瘤的类型和位置、患者临床特征（如健康状态、年龄、体表面积、全身化疗的早期反应、肾功能等）、该药物的抗肿瘤特性、腹腔耐受能力、最大化所涉及组织的暴露同时最小化正常组织的暴露、高温下的稳定性。药物应具有直接的细胞毒性，有确凿的病史证明对所治恶性肿瘤的有效性，并提高局部-区域暴露，同时局部和全身毒性最小[26]。

CPM 患者常用的HIPEC 细胞毒性药物包括丝裂霉素C、铂类（如奥沙利铂、顺铂、卡铂）、5-氟尿嘧啶、伊立替康等，但全球各HIPEC 中心的灌注方案在具体用药和剂量上仍有差异，达到腹膜内温度范围也有不同之处[27]。

5 CRS 联合HIPEC 的应用进展

CRS 最早开始于20 世纪30 年代，常用于卵巢癌的广泛减瘤手术[28]。腹腔内化疗对于腹膜转移癌的优势最初描述归因于Dedrick 等[29]在美国国立卫生研究院的研究，该研究表明，腹腔内化疗在腹膜间隙的清除率始终低于全身化疗在血液中的清除率，与血液相比，腹膜间隙的药物浓度明显增加。相对静脉化疗而言，腹腔内化疗对腹膜转移瘤的给药理论优势十分显著。经过几十年的快速发展，CRS 联合HIPEC 的治疗模式取得了重大进展，为CPM 患者带来了希望[13]。20 世纪90 年代，Jacquet 和Sugarbaker[30]提出了腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）和细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）评分作为标准化评分系统，以量化手术期间的腹膜肿瘤负荷和确定手术的彻底程度。PCI 把腹部和盆骨分成13 区，其中4区是保留小肠的部位。各区域对疾病严重程度的评分为0～3 分，总分为39 分，评分越高，预后越差。PCI 可预测长期手术结果用于选择合适的手术候选人和评估对化疗的反应。CC 用于估算手术完成时残余病灶的数量，评分为CC0至CC3，CC0表示无腹膜残余瘤，CC1 表示残余瘤直径＜2.5 mm，CC2 表示残余瘤直径为2.5～25.0 mm，CC3 表示残余瘤直径＞25.0 mm[31]。

近年来，针对CRS 联合HIPEC 的治疗模式，越来越多的国家医学中心开展了深入的研究。Kelly等[32]回顾性研究了爱尔兰国家医学中心123 例接受CRS/HIPEC 治疗的CPM 患者，结果显示，患者年龄47～67 岁，中位年龄58 岁；男性55 例（44.7%）；65 例（52.8%）患者为同时性CPM；7 例患者病灶不可切除；PCI 为5～17，中位PCI 为10；总体而言，104例（84.6%）患者完成了完全细胞减灭（CC0/CC1）；13 例（10.6%）患者进行了同步肝切除术；40 例（32.5%）患者具有不良病理特征（低分化或印戒细胞）；CC0、CC1 和CC2/3 切除术后患者的mOS分别为50、18、11 个月（P＜0.01），完全细胞减灭（CC0/CC1）患者mOS显著延长；14例（11.4%）患者出现重大术后并发症；4例（3.3%）患者需要再次手术。

HIPEC 治疗CPM 的首选药物仍是一个比较有争议的问题。Spiegelberg 等[33]回顾性分析了102 例连续接受CRS 和HIPEC 治疗的CPM 患者，奥沙利铂和丝裂霉素C 分别用于68 例和34 例患者，经分析发现，接受丝裂霉素C HIPEC 和奥沙利铂HIPEC治疗患者的mOS 没有差异。但接受奥沙利铂HIPEC 治疗的患者术后并发症增加（66.2%vs35.3%，P=0.003），特别是肠收缩乏力、腹内感染和尿路感染，重症监护病房住院时间延长（7.2 dvs4.4 d，P=0.035）。

对于需要接受CRS/HIPEC 治疗的CPM 患者全身化疗时机的选择，目前没有明确的指南及共识指出。但2017 年van Eden 等[34]对280 例连续接受CRS+HIPEC 治疗的患者进行了回顾性队列研究，A 组78 例（28%）患者在CRS+HIPEC 之前接受术前或围手术期化疗，B 组169 例（60%）患者接受了CRS+HIPEC 和辅助化疗，C 组33 例（12%）患者在诊断为腹膜癌之前接受了化疗。A 组患者mOS 为36.9 个月（20.6～79.7 个月），B 组为43.1 个月（25.7～95.9 个月），C 组为34.0 个月（20.0～53.7 个月），3 组比较无明显差异（P=0.19）。全身化疗周期数、区域计数、严重不良事件发生率和有无淋巴结转移可影响总生存期，与未接受化疗和部分化疗的患者相比，接受全身化疗患者的治疗效果更好。研究结果显示，全身化疗的时机似乎对接受CRS/HIPEC 的CPM 患者的生存率没有影响。

是否需要常规使用HIPEC 治疗晚期CRC 患者，也是临床医师普遍面临的难题。Klaver 等[35]对204 例局部晚期（T4期）或结肠穿孔癌患者进行随机分组，分别行HIPEC+常规辅助全身化疗（观察组）和单纯辅助全身化疗（对照组）。观察组给予氟尿嘧啶（400 mg/m2）和亚叶酸钙（20 mg/m2）静脉给药，然后腹腔灌注奥沙利铂（460 mg/m2），在42 ℃下持续灌注30 min，同时或在原发肿瘤切除后5～8 周内给药。治疗后18 个月，对所有没有疾病复发证据的患者进行了诊断性腹腔镜检查（n=202），18 个月无腹膜转移生存率无明显差异（观察组为80.9%，对照组为76.2%，P=0.28）。接受HIPEC 辅助治疗的87 例患者中，12 例（14%）出现术后并发症，1 例（1%）发生包膜性硬化。根据该研究，在晚期或结肠穿孔癌患者中，奥沙利铂HIPEC 并未改善患者18 个月无腹膜转移生存率，因此，不提倡晚期CRC 患者常规使用HIPEC 辅助治疗。

6 小结与展望

随着中国居民生活水平的提高，CRC 的发病率逐年上升，腹膜转移作为晚期CRC 患者死亡的最主要原因之一，其诊断和治疗存在多重困难，中国的外科及肿瘤科医师正面临全新的挑战。但随着国内外越来越多的医疗机构及实验中心不断的探索研究，CPM 的发病机制、分子机制、肿瘤微环境等研究取得了相当的进展，这可能会将CRS+HIPEC 这种局部治疗提升到一个新的水平，且CRS+HIPEC 的治疗模式也被越来越多的研究证实能够显著延长晚期CPM 患者的总生存期。但必须认识到，这种治疗模式仍需进一步的临床试验和更高级别的循证医学证据支持。随着更多高级别临床研究的公布，这种治疗模式在未来或许会为CPM 患者提供一个更好的选择。