乌司他丁、生长抑素联合在急性胰腺炎中的应用价值及对肠黏膜屏障功能的影响

朱理珂，黄鹏，梁晴晴

（河南神火集团总医院 消化内科，河南 商丘 476600）

急性胰腺炎作为临床常见消化系统疾病，具有起病急、病情凶险、死亡率高等特点。随着人类生活水平的提高、饮食结构的改变，急性胰腺炎的发病率呈现升高趋势，约有25%急性胰腺炎可能发展为重症胰腺炎，若不及时治疗，可对患者生命安全造成严重威胁［1-2］。研究指出，炎性介质大量释放诱发全身炎性反应的发生在急性胰腺炎中发挥重要作用，现代医学多采用药物治疗以改善患者预后［3-4］。目前临床治疗急性胰腺炎的手段为药物治疗，且临床使用药物较多，但多数药物对急性胰腺炎的治疗效果较为平庸。乌司他丁作为广谱蛋白酶抑制剂，因可良好地拮抗炎症反应、抑制胰酶活性、清除氧自由基，在控制急性胰腺炎、缓解炎症反应等方面疗效优良［5］。生长抑素作为人工合成的环状十四氨基酸肽，对胰腺分泌具有良好的抑制作用，在保护胰腺细胞的同时抑制血小板因子释放，治疗急性胰腺炎效果优良。但使用常规剂量生长抑素治疗在一定程度上能够削弱肠道黏膜屏障功能，进而增加后期感染的几率，对机体形成二次打击，延缓患者的康复治疗进程。临床研究指出，使用半剂量生长抑素对胰腺炎患者进行治疗有些一定的治疗效果，但是单独使用半剂量生长抑素会出现一定的并发症［6］。因此，本次研究中选用乌司他丁联合半剂量生长抑素对急性胰腺炎患者进行治疗。故本研究通过比较乌司他丁联合半剂量生长抑素治疗急性胰腺炎的有效性及对患者肠黏膜屏障的影响，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取2020 年2 月至2021 年2 月河南神火集团总医院收治的急性胰腺炎患者88 例，盲法分为对照组、观察组，每组各44 例。纳入标准：①符合《急性胰腺炎诊治指南（2019）》中急性胰腺炎的诊断标准［7］；②存在恶心呕吐、腹痛、腹胀等症状表现，且伴有腹膜刺激征；③腹部超声显示胰腺外存在浸润阴影、胰腺肿大；④首次发病；⑤发病时间<72 h。排除标准：①肝肾等障碍功能不全者；②合并心脑血管疾病；③并发感染性疾病、免疫系统疾病、内分泌系统疾病；④恶性肿瘤；⑤代谢功能障碍；⑥近期内接受抗生素、过氧化物酶抑制剂等药物治疗；⑦精神异常、认知障碍者；⑧持续性器官衰竭的重症胰腺炎；⑨对研究中使用药物存在禁忌证或过敏者。所有患者均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准，严格遵循伦理原则。

1.2 方法

对照组在入院后予以患者乌司他丁联合标准剂量生长抑素治疗：乌司他丁（厂家：广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20040506，规格2 mL∶10 万单位）治疗，将20 万单位乌司他定溶于50 mL 的0.9%氯化钠注射液，持续微泵注射1 h，3 次/d（每次间隔8 h）。全剂量生长抑素（厂家：山东新时代药业有限公司，国药准字H20058250，规格3 mg），首次静脉注射250 μg，再将6 mg 生长抑素加入0.9%的生理盐水250 mL之中，以250 μg/h 的速度持续滴注。

观察组给予患者乌司他丁联合半剂量生长抑素治疗。乌司他丁使用剂量以及使用方法与对照组一致。半剂量生长抑素治疗，先予以250 μg 静脉注射，当作负荷剂量；再将3 mg 生长抑素加入0.9%的生理盐水250 mL 之中，以250 μg/h 的速度持续滴注，1 次/d。两组均连续治疗7 d。

1.3 指标观察

1.3.1 临床症状改善指标 记录两组患者白细胞计数恢复正常时间、肠功能恢复正常时间、腹痛缓解时间和住院时间，并进行组间比较。

1.3.2 肠黏膜屏障功能指标 测定两组治疗前后内毒素、D-乳酸、二胺氧化酶（diamine oxidase,DAO）水平，以评估患者肠黏膜屏障功能，内毒素、D-乳酸、DAO 水平越低证明患者肠黏膜屏障功能越好。

1.3.3 炎症相关细胞因子 测定两组治疗前后超敏C 反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）水平，hs-CRP、IL-6、MCP-1 水平越高证明患者机体炎症情况越严重。

1.3.4 氧化应激指标 采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平。试剂盒购自上海原鑫生物科技有限公司，由高资历检验医生严格遵循试剂说明书进行操作。

1.4 疗效评估

根据《急性胰腺炎诊治指南（2019）》评估两组临床疗效。显效：腹痛等症状消失，实验室指标复常，胰腺形态恢复；有效：腹痛等症状改善，实验室指标改善，影像学检查胰腺水肿好转>30%；无效：临床症状及胰腺水肿无显著改善甚至加重。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组性别、年龄、急性生理与慢性健康状况评 分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II,APACHE II）、疾病严重程度差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=44）

2.2 两组患者临床症状改善情况比较

与对照组比较，观察组白细胞计数恢复正常时间、肠功能恢复正常时间、腹痛缓解时间和住院时间均较短，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者临床症状改善情况比较（n=44,±s,d）

表2 两组患者临床症状改善情况比较（n=44,±s,d）

2.3 两组患者肠黏膜屏障功能指标比较

治疗前，两组内毒素、D-乳酸、DAO 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组内毒素、D-乳酸、DAO 水平均降低；与对照组比较，观察组内毒素、D-乳酸、DAO 水平较低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者肠黏膜屏障功能指标比较（n=44,±s）

表3 两组患者肠黏膜屏障功能指标比较（n=44,±s）

注：†与治疗前比较，P<0.05。

2.4 两组患者炎症相关细胞因子水平比较

治疗前，两组hs-CRP、IL-6、MCP-1 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组hs-CRP、IL-6、MCP-1 水平均降低；与对照组比较，观察组hs-CRP、IL-6、MCP-1 水平较低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者炎症相关细胞因子水平比较（n=44,±s）

表4 两组患者炎症相关细胞因子水平比较（n=44,±s）

注：†与治疗前比较，P<0.05。

2.5 两组患者氧化应激指标比较

治疗前，两组患者SOD、MDA 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组SOD 水平升高，MDA 水平降低；与对照组比较，观察组SOD 水平较高，MDA 水平较低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组患者氧化应激指标比较（n=44,±s）

表5 两组患者氧化应激指标比较（n=44,±s）

注：†与治疗前比较，P<0.05。

2.6 两组患者疗效比较

观察组总有效率（93.2%）高于对照组（77.3%），差异有统计学意义（χ2=4.425,P=0.035），见表6。

表6 两组患者疗效比较 ［n=44,n(%)］

3 讨论

胰腺炎导致大量炎性因子及氧自由基的释放，最终诱发全身炎症反应，若不及时治疗，过度激活的白细胞释放大量炎性介质及氧自由基，对胰腺组织及胰外器官造成损伤，严重者可致器官衰竭［8-9］。生长抑素能够通过降低迷走神经兴奋性，抑制炎症因子释放，从而减轻全身性炎性反应，缓解患者症状［10-11］。常规剂量生长抑素长期使用会破坏胃肠道黏膜，进而削弱肠道的屏障功能，导致胃肠道菌群失调，增加感染、出血的机会，进而影响胃肠道的正常生理功能，阻碍营养物质的吸收，进而加重水电解质紊乱，导致休克等。由此可见，对生长抑制素的用量进行控制尤为重要［12］。临床研究指出，使用半剂量生长抑素对胰腺炎患者进行治疗有些一定的治疗效果，然而，生长抑素由于会遏制肠黏膜生理屏障，因而可造成后期继发性感染，因而本次研究果断应用半剂量生长抑素进行治疗［13］。而乌司他丁作为蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶分泌、炎症因子释放及级联反应［14-15］。研究指出，乌司他丁对急性胰腺炎、重症急性胰腺炎具有良好的治疗作用［16］。另有学者指出，乌司他丁在抑制急性胰腺炎患者机体炎症扩散的同时可清除氧自由基，从而有效提高临床疗效［17］。本文研究结果显示，乌司他丁联合半剂量生长抑素治疗急性胰腺炎，患者临床症状改善时间较短，药物联用疗效更佳，且药物联合治疗临床有效率可达93.18%，显著高于乌司他丁单药物治疗，提示药物联合治疗可显著提升急性胰腺炎临床疗效，促进疾病预后转归。分析其原因或与乌司他丁、半剂量生长抑素共同作用能够有效的抑制机体炎症扩散，进而有效减轻机体炎症，维持机体肠道菌群平衡有关。

近年来有学者指出，肠黏膜屏障功能障碍可导致患者肠功能衰竭。而机体肠功能衰竭、细菌移位是引发急性胰腺炎的重要机制、DOA 作为高活性酶类，主要分布在小肠绒毛之上，当机体肠道黏膜功能受到损伤时其分泌量会增加，对其进行检测能够对肠黏膜受损程度进行评价［18］。D-乳酸作为肠道细菌发酵所产生的代谢物，当肠黏膜出现损伤时其能够进入到血液循环之中，导致循环中D-乳酸水平升高［19］，机体血清D-乳酸可用于对机体屏障功能的评价［20］。本研究发现，给予急性胰腺炎患者乌司他丁联合半剂量生长抑素进行治疗后患者内毒素、D-乳酸、DAO 水平得到有效抑制，而且例临床疗效较好，提示两者联合治疗急性胰腺炎可有效改善患者肠道黏膜屏障功能且有效性较好。出现这种情况的原因可能是由于乌司他丁联合半剂量生长抑素对急性胰腺炎患者进行治疗，能够通过对DOA、内毒素、D-乳酸进行调整，进而有效的改善患者内肠屏障功能，最终起到较好的临床治疗效果。

综上所述，乌司他丁联合半剂量生长抑素可有效提升急性胰腺炎患者的临床疗效，改善其肠黏膜屏障功能，抑制机体氧化应激反应，控制炎症扩散，有助于疾病预后转归，值得临床推荐与应用。但本研究上存在不足，未对远期预后进行观察，未来需要更多研究进一步评估。