C-反应蛋白/血清白蛋白联合D-二聚体预测急性胰腺炎严重程度的临床价值研究

李鹏珂，尹小伍

［ 1.锦州医科大学研究生培养基地（孝感市中心医院），辽宁 锦州 121000；2.武汉科技大学附属孝感医院消化内科，湖北 孝感 432000 ］

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）为临床常见急腹症，是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应，是临床急危重症［1］。分为轻症急性胰腺炎（mild acute pancreatitis,MAP）、中度重症急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis,MSAP）和重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP），轻型以胰腺水肿为主，而重型则呈现胰腺出血坏死，常继发感染、休克、凝血功能异常等，可发生出血与DIC，最终导致多器官功能衰竭（MODS）［2］。该疾病的总死亡率为2.1%，但在重症急性胰腺炎（SAP）中，这一比率增加到约20%［3］。国内外研究表明，尽早判断AP患者病情进展并选择性应用液体复苏等治疗可以有效预防后期可能出现的胰腺出血坏死、器官灌注不足等情况［4,5］，因此，早期识别可能发展为重症胰腺炎的患者至关重要。目前普遍使用炎症和凝血指标来评估急性胰腺炎的严重程度。研究表明，单个指标例如C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、CRP 与血清白蛋白比率（C-reactive protein to albumin ratio,CAR）和D-二聚体（D-dimer）已被证实可用于预测SAP［6］。因此本研究拟在通过回顾性研究分析孝感市中心医院急性胰腺炎患者的临床资料，探讨CAR、D-二聚体单独与联合检测在预测重症胰腺炎方面的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

通过电子病历系统收集整理患者住院资料，对2020 年1 月1 日至2021 年12 月31 日于孝感市中心医院住院的急性胰腺炎患者进行了回顾性分析。依据《中国急性胰腺炎诊治指南（2019 年，沈阳）》，将患者分为非重症组（包括MAP 患者及MSAP 患者）和重症组（即SAP 患者）。纳入标准包括：①符合AP 的诊断标准；②本研究所有患者均为AP 发病48 h 内的患者且临床资料均在发病48 h 内获得。排除标准包括：①临床资料不完整；②诊疗时间<2 d；③伴有严重心脑血管疾病、肝脏和肾脏疾病；④有实体肿瘤、血液系统肿瘤或器官移植术后口服免疫抑制剂者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集性别、年龄、体重指数（body mass index,BMI）、既往病史（高血压病、糖尿病、冠心病）、饮酒史、住院时长、合并症、急性胰腺炎严重程度床边指数（bedside index for severity in acute pancreatitis,BISAP）评分等；所有入院患者入院24 h 内即完善相关实验室检查包括血清淀粉酶、脂肪酶、CRP、血肌酐、血尿素氮、血清白蛋白等实验室指标，并计算CAR 值。

1.2.2 病情评价 依据《中国急性胰腺炎诊治指南》（2019 年，沈阳）对急性胰腺炎患者采用修订版亚特兰大分类标准（revised Atlanta classification,RAC）进行分级：MAP（不伴有器官功能衰竭及局部或全身并发症）；MSAP［伴有一过性的器官衰竭（48 h 内可以恢复），或伴有局部或全身并发症］和SAP［伴有持续（>48 h）的器官功能衰竭］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（P25,P75）］表示，组间比较采用Kruskal-wallis 秩和检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。选择单因素分析结果中差异有统计学意义的变量一并纳入Logistic 回归分析模型中，筛选出发生非轻症组的独立影响因素。利用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析截断值，分别计算灵敏度和特异度。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MAP、MSAP 及SAP 患者常规临床资料特征比较

本研究共纳入246 例患者，对MAP、MSAP及SAP 患者的一般临床资料（性别、年龄、体重指数）进行统计学分析，结果发现三组患者的年龄、性别、既往病史及病因差异无统计学意义（P均>0.05），见表1。

表1 MAP、MSAP 及SAP 患者常规临床资料特征比较

2.2 重症组和非重症组患者入院时生命体征及首次实验室指标的比较

重症组和非重症组入院时生命体征及首次实验室指标研究结果如表2 所示。两组患者入院时的心率差异有统计学意义（P<0.05），而体温和呼吸频率差异无统计学意义（P>0.05）；两组中性粒细胞百分比（Neu%）、中性粒细胞（Neutrophil）、D-二聚体、降钙素原（procalcitonin,PCT）、血肌酐、C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、白蛋白（albumin,ALB）、空腹血糖（glu）及C-反应蛋白/清蛋白比值（CAR）比较差异有统计学意义（P<0.05）；白细胞计数（white blood cell count,WBC）、淋巴细胞（lymphocyte）、血淀粉酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血脂肪酶及总胆红素比较差异无统计学意义（P>0.05）。

表2 重症组和非重症组入院时生命体征及首次实验室检验结果比较 ［M（P25,P75）］

2.3 急性胰腺炎病情严重程度预测的多因素Logistic 回归分析

以是否发生SAP 为因变量，将患者常规临床资料、入院时生命体征及首次实验室指标结果中有统计学意义的因素都作为自变量，采用向前逐步条件法建立多因素Logistic 回归方程，把影响SAP 发生的因素逐一带入Logistic 回归方程，结果显示（见表3），CAR 比值1.302～1.924）、D-二聚体1.317～2.084）均是发生SAP 的独立危险因素，差异有统计学意义（P<0.05）。

表3 发生SAP 的多因素Logistic 回归分析

2.4 CAR 和D-二聚体与BISAP 评分相关性分析

将入院CAR 和D-二聚体与BISAP 评分进行Spearman 相关性分析，结果显示：入院时CAR 与BISAP 评分呈正相关（r=0.370,P<0.05），D-二聚体与BISAP 评分呈正相关（r=0.445,P<0.05）。

2.5 CAR 和D-二聚体两项指标单独及联合检测对AP 病情严重程度的预测价值

分别以CAR、D-二聚体单独及两者联合检测因子为检验变量，以发生重症组为状态变量，绘制ROC 曲线，结果显示（见表4 及图1），CAR 曲线下面积为0.835，预测发生重症症组的95%CI、灵敏度、特异度分别为：0.770～0.901、75.00%、85.9%，灵敏度及特异度均一般；D-二聚体曲线下面积为0.809，预测发生重症组的95%CI、灵敏度、特异度分别为：0.731～0.887、80%、71.4%，灵敏度、特异度一般；两组联合曲线下面积为0.891，预测发生重症组的95%CI、灵敏度、特异度分别为：0.847～0.936、77.5%、87.4%，灵敏度一般、特异度高；综上，两指标联合检测优于两者分别作为独立作为危险因素的预测价值。CAR、D-二聚体联合检测预测发生重症组的曲线下面积（AUC）最大。

图1 CAR、D-二聚体单独及联合诊断检测预测发生SAP 的AUC 曲线图

表4 CAR、D-二聚体单独及联合诊断比较

3 讨论

AP 是多种因素引起的胰腺组织急性炎症性病变，最常见原因为胆系疾患，其他原因如微血栓、肿瘤、药物等也较多［7］。国内外研究表明，重症急性胰腺炎还是危害较大的炎症感染性疾病之一，早期发病急，进展快，可发生全身炎症风暴，继而发生多脏器功能衰竭［8-9］；中后期可因局部感染而继发全身脓毒血症，是病死率较高的非肿瘤疾病，严重危及生命［10］。目前急性胰腺炎管理的一个重要的阶段是确定疾病的严重程度并相应地规划治疗方法，快速有效地识别高危患者并启动重症监护对于预防严重并发症并降低死亡率至关重要［11-12］，因此寻找一个或多个获取便捷、价格低廉、可以早期预测急性胰腺炎严重程度的临床指标十分必要，本研究是一个单中心观察性回顾性研究，旨在探讨D-二聚体联合CAR 在急性胰腺炎严重程度预测方面的价值。

本研究结果显示，重症组入院D-二聚体、CAR 水平相较于非重症组显著升高。早期研究发现，D-二聚体在一定程度上可以预测急性胰腺炎的病情程度［13-16］，CAR 是一种新型的血清标志物，多个专家学者已经证实其在急性心血管疾病、急性肾损伤、恶性肿瘤、感染性炎症等疾病方面的应用价值［17-19］，目前应用于急性胰腺炎严重程度预测的研究较少。胰腺小叶内动脉及其分支属于终末动脉，这种解剖特点决定了胰腺组织对缺血的敏感程度高，微循环障碍是导致胰腺缺血坏死的重要原因。结合急性胰腺炎的病理生理特点，随着AP 患者病情进展可引起炎症级联反应，炎症介质促使血液呈高凝状态，凝血因子大量消耗，随后激活纤溶系统，血液从高凝状态转变为低凝状态，凝血指标出现异常，且血液的高凝状态，导致微循环淤滞，出现微血栓，细胞缺血缺氧、代谢障碍，诱发的炎性介质得到充分释放，如果病情进一步恶化，出现腹腔室隔综合征和全身炎症反应综合征，可继发多脏器功能衰竭［20］。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子ⅩⅢ交联和纤溶酶作用下的特异性降解产物，反映纤维蛋白的溶解功能，是继发性纤维蛋白溶解功能亢进的特异性指标［21］。本次研究结合炎症指标及凝血功能两个方面联合预测急性胰腺炎严重程度。KONG 等［22］发现SAP 患者血清D-二聚体水平在发病后开始增加，入院24 h 内变化最为显著，第4 天达到峰值。ZHANG 等［23］分析334 名AP 患者后发现入院时的D-二聚体和平均D-二聚体可以区MAP 患者与MSAP 和SAP 患者，这与本次研究结果一致，可能与D-二聚体促进细胞因子的释放，加剧胰腺微循环障碍，促进胰腺组织弥漫性微血栓形成，导致胰腺坏死，增加感染和出血的风险，诱发器官功能障碍有关，可以作为SAP 的预测指标之一。

文献报道，CRP 可以反映机体的炎症状态，白蛋白能很好地反应人体的营养状态。CRP 是常见的由肝脏合成的阳性急性期反应蛋白，通常在炎症反应或感染后4～6 h 内出现升高，由于其对炎症反应的特异度和灵敏度较高，通常用于炎症和感染预后的判断。急性胰腺炎患者早期CRP 水平的升高预示着局部炎症较重或出现全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS）的概率增加。而白蛋白是由肝脏合成的阴性急性相反应物，在炎症过程中其血液中的水平降低。既往研究表明，白蛋白与炎症严重程度、疾病预后和死亡率有关，可能与炎症及营养不良有关，营养不良可影响炎症的恢复，炎症也可诱发机体的营养不良，两者整合可以更好地用于对疾病的诊断、预后及疗效检测等。研究表明，CAR 表明机体炎症反应程度及患者的营养状态情况，在反映疾病的严重程度及预后方面优于NLR、PLR 等的炎性标志物［6，24］。本研究结果显示，重症组入院时CAR、D-二聚体相较于轻症组显著升高，重症组及非重症组两组患者的上述指标比较，差异有统计学意义（P<0.05）。经Spearman 分析，本研究发现入院CRP、D-二聚体水平与BISAP 评分显著相关。在60 例的AP 的一项前瞻性研究中，BISAP 可以很好地预测AP 的严重程度、器官衰竭和死亡，和APACHE II 效能相似，但优于Ranson评分［25-26］。本研究进一步通过ROC 曲线分析以上两个指标单独或联合检测应用于重症胰腺炎的诊断能力，结果表明，上述指标单独或联合应用对重症胰腺炎都存在一定的预测价值，在临床应用中，联合监测这些指标有助于对病情的判断及疾病预后的评估。

本研究的局限性主要包括以下三个方面：一是回顾性、单中心、小样本研究，仅纳入首发急性胰腺炎患者。二是仅收集入院后首次CRP、D-二聚体等数据，没有进行更长时间的动态观察。最后，急性胰腺炎发展过程中年龄对CRP 和D-二聚体升高的影响有待进一步研究。

综上所述，CAR、D-二聚体与患者病情严重程度和预后密切相关，上述指标联合检测可作为评估患者病情严重程度的有效手段。临床应用中应加强急性胰腺炎患者CAR、D-二聚体水平监测并及时给与干预，对改善患者预后和提高患者生存率十分重要。