4种方法治疗黄褐斑的临床疗效和安全性比较

吴栋杰，杨美红

（1.柳州市中医医院皮肤科，广西 柳州，545001；2.广西医科大学附属柳州市人民医院皮肤科，广西 柳州，545001）

黄褐斑（melasma）是由遗传、日光照射、性激素水平变化、黑素合成增加、皮损处血管增生、炎症反应及皮肤屏障受损[1]等因素导致的颜面部出现黄褐色的色素沉着斑，对称分布于两侧脸颊，亦称蝴蝶斑。据报道，亚洲育龄期女性黄褐斑的发病率高达30%[2]。该病病程长，治疗困难，易复发，治愈率低等特点，给患者生理和心理上产生了巨大影响。目前临床上治疗黄褐斑的主要方法有外用脱色剂、遮光剂防晒，大剂量服用维生素、谷胱甘肽，以及中医治疗、物理治疗、化学治疗等。目前临床上治疗黄褐斑往往选择联合多种方法治疗，但联合治疗费用高、过程繁琐，患者接受度低，为提高患者治疗的积极性及依从性，本研究拟选用目前临床上常用的四种治疗方法作为单一手段对黄褐斑进行治疗，探讨各种治疗方法的临床疗效以及安全性，为临床治疗提供参考。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：（1）所有患者均符合《中国临床皮肤病学》中黄褐斑的临床诊断[3]；（2）患者均有典型临床表现，如颜面部黄褐色或咖啡色深浅、形状不一的皮疹；（3）所有患者对本研究均知情同意，自愿接受黄褐斑面积和严重指数（MASI）评分[4]、临床诊疗、问卷调查及随访。排除标准：（1）合并病灶局部红肿、鳞屑、脓疱、破溃、渗出等其他表现的患者；（2）合并其他颜面部皮肤疾病如重度痤疮、脂溢性皮炎、日光性皮炎、瘢痕、软组织感染等的患者；（3）近3个月内有相关用药和美容激光、注射等治疗史；（4）存在自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等慢性病史的患者；（5）哺乳期及妊娠妇女。

选取2020年1月至2022年1月于柳州市人民医院皮肤性病科和医疗美容门诊就诊的黄褐斑患者128例。按就诊先后顺序和患者选择的治疗方案随机进行编号，分为A组外用氢醌乳膏、B组果酸换肤术、C组强脉冲光治疗、D组1064nm调Q激光治疗，每组32例；其中A组男性10例，女性22例，年龄23～51（34±8.5）岁，病程1～4（2.4±1.19）年；B组男性11例，女性21例，年龄23～54（34±8.09）岁，病程1～4（2.3±1.14）年；C组男性9例，女性23例，年龄23～54岁（34±8.64）岁，病程1～5（2.3±1.23）年；D组男性11例，女性21例，年龄23～51（33±7.19）岁，病程1～4（2.4±1.10）年。4组患者的性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具可比性。本研究经柳州市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

（1）A组：外用氢醌乳膏治疗。选用已批准上市的2%氢醌乳膏（广东人人康药业有限公司，商品名：千白，国药准字H20040088，规格：10g:0.2g），患者自行居家使用，使用方法：清水洁面，涂抹氢醌乳膏于色沉处（避开正常皮肤），半小时后使用保湿类乳霜、面膜、防晒等。早晚各一次，如户外活动较多或防晒不足可夜间使用，疗程3个月。

（2）B组：果酸换肤治疗。选用已批准上市的高浓度果酸化学换肤剂（上海际研生物科技有限公司，商品名：果酸溶液，规格1ml/支，浓度35%），由皮肤美容主诊医师操作治疗。操作流程：包裹颜面部四周和头发充分暴露全面部，清水洁面，将浓度35%果酸溶液均匀涂抹于患处，进行剥脱5-8分钟，中和剂（产品自带）均匀喷洒于患处中和果酸2分钟，清水洁面，蒸馏水冷喷仪冷喷或冰块冷敷患处15分钟，涂抹保湿霜，嘱患者第二天起尽早使用防晒霜防晒等。每2周来院复诊、剥脱1次，疗程3个月。

（3）C组：强脉冲光（intense pulsed light,IPL）治疗。由皮肤美容主诊医师采用我科强脉冲光治疗仪（型号：Lumines One/M22）对患者进行治疗，操作流程：术前签署知情同意，清水洁面，操作者和患者均佩戴护目镜保护眼镜，将治疗参数设置为波长560～590 nm、脉宽3.5ms、能量16J/cm2，外涂耦合凝胶于全面部，治疗手具贴合皮肤平行移动逐区域治疗（手具和每处皮肤接触的地方发射1次，无时间限制，覆盖完治疗区域即可），先在耳前进行实验性光斑治疗，局部无明显疼痛或红肿出现后再逐渐治疗全脸，术后清水洁面，透明质酸冷敷贴进行面部冷敷，涂防晒霜，避免日晒。每4周治疗1次，疗程3个月。

（4）D组：1064nm调Q激光治疗。由皮肤美容主诊医师采用1064nm调Q激光治疗仪[（美国）赛诺龙公司，型号：Medlite C6]进行操作治疗，操作流程：术前签署知情同意，清水洁面，75%医用酒精消毒患处，操作者和患者均佩戴护目镜保护眼睛，仪器参数设置为4mm光斑、频率10 Hz、能量≤3J/cm2，治疗手具贴合皮肤平行移动逐区域治疗（无时间限制，覆盖完治疗区域即可），以局部出现微红为治疗结束标准，无微红出现的地方可重复治疗，术后清水洁面，透明质酸冷敷贴面膜进行面部冷敷，涂防晒霜、避免日晒。每2周进行1次治疗，疗程3个月。

1.3 观察指标

（1）黄褐斑面积和严重指数（melasma area severity index MASI）评分[4]：于入组前和入组后6个月，按黄褐斑的面积、颜色深度和颜色均匀性分别进行定量评分。按前额、右面颊、左面颊、下颌4个区域进行评估，分别赋予 30%、30%、30%和 10%的得分权重。依色素斑累及的每个区域面积百分比分别计分（A）：1分为 <10%，2分为 10%～ 29%，3 分为30%～49%，4分为50%～ 69%，5分为70%～ 89%，6分为90%～ 100%；颜色深度（D）和均匀性（H）评分，计为0～ 4分：0为无，1分为轻微，2分为中度，3分为明显，4 分为最大限度。MASI得分=前额［0.3A（D+H）］+右面颊［0.3A（D+H）］+左面颊［0.3A（D+H）］+下颌［0.1A（D+H）］。总分范围0～48分，得分越高则表示黄褐斑症状越严重。

（2）医生整体评价（physician′s global assessment，PGA）[5]：入组6个月后，由参与本研究并持有皮肤美容主诊医师资格证的医生进行评估。根据色斑治疗后残留情况进行评估，计为0～6分：0分为完全清除（100%）或仅残留极少的色素沉着，1分为基本被清除（≥90%），2分为明显改善（75%～89%），3分为中度改善（50%～74%），4分为轻度改善（25%～49%），5分为无改善（＜25%），6分为较治疗前加重。得分越高说明患者色斑改善情况越差。

（3）患者满意度评价：入组6个月后，通过问卷形式（根据患者主观满意情况）调查患者对治疗效果的满意度，结果分为非常满意（改善＞75%）、满意（改善50%～75%）、一般改善（改善25%～49%）、不满意（改善＜ 25%），统计每组的满意率［（非常满意+满意）例数/总例数×100%］。

（4）复发率：入组12个月后，对治疗后PGA得分为0-3分的患者重新评估，当PGA≥4分则判定为复发。

（5）不良反应：观察并统计4组患者在治疗期间皮肤局部出现红肿、灼痛、水疱等情况；以及入组后6个月内出现痤疮、毛细血管扩张、反黑、瘢痕等情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 基线情况

入组时4组平均年龄、病程、（MASI）评分比较差异均无统计学意义（F=0.172，F=0.061，F=0.243,P均＞0.05）。4组患者均坚持完成临床诊疗、问卷调查及随访，无1例失访。见表1。

表1 4组基线情况

2.2 入组6个月后疗效情况

（1）（MASI）评分：4组入组前后有明显改善，比较差异有统计学意义（t=1.746，P=0.043；t=2.884，P=0.003；t=4.025，P=0.001；t=7.578，P=0.001；P均＜0.05）。其中D组（MASI）评分明显低于其它组，与A、B、C组比较差异有统计学意义（t=4.138，P=0.001；t=3.146，P=0.001；t=2.867，P=0.003；P均＜0.05）。见表2。

表2 治疗6个月后疗效比较

（2）（PGA）评价：（PGA）评分≤3分A组8例（25.00%），B组11例（34.37%），C组14例（43.75%），D组22例（68.75%）。其中D组与A、B、C组比较差异有统计学意义（χ2=12.298，P=0.001；χ2=7.569，P=0.006；χ2=4.064，P=0.044；P均＜0.05）。A、B、C三组两两比较差异无统计学意义（A组与B组比较χ2=0.674，P=0.412；A组与C组比较χ2=2.494，P=0.114；B组与C组比较χ2=0.591，P=0.442；P均＞0.05）。见表2。

（3）患者满意度评价：患者主观认为对治疗非常满意或满意的例数，既满意度改善≥50%，A组9例（28.13%），B组10例（31.25%），C组11例（34.38%），D组19例（59.38%）。其中D组患者满意度高于其它组，与A、B、C组比较差异有统计学意义（χ2=6.349，P=0.012；χ2=5.107，P=0.024；χ2=4.016，P=0.045；P均＜0.05）。A、B、C三组两两比较差异无统计学意义（A组与B组比较χ2=0.075，P=0.784；A组与C组比较χ2=0.291，P=0.589；B组与C组比较χ2=0.071，P=0.790；P均＞0.05）。见表2。

2.3 不良反应及复发率情况

（1）治疗期间出现不良反应A组8例，发生率25.00%；B组7例，发生率21.86%；C组4例，发生率12.50%；D组6例，发生率18.75%。4组治疗期间发生不良反应两两比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），其中C组与A、B、D组比较（χ2=1.641，P=0.200；χ2=0.988，P=0.320；χ2=0.474，P=0.491）。见表3。

表3 4组不良反应及复发率比较[n(%)]

（2）入组6个月后出现不良反应A组4例，发生率12.5%；B组3例，发生率9.38%；C组1例，发生率3.13%；D组2例，发生率6.25%。4组入组6个月后发生不良反应两两比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）,其中C组与A、B、D组比较（χ2=1.953，P=0.162；χ2=1.067，P=0.302；χ2=0.350，P=0.554）。见表3。

（3）入组12个月后重新评估（PGA）评分≤3分的患者，复发，即PGA评分≥4分的A组3例3（37.50%），B组4例（36.47%），C组6例（42.86%），D组9例（40.91%）。4组治疗12个月后复发率两两比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）,其中C组与A、B、D组比较（χ2=0.026，P=0.873；χ2=0.047，P=0.829；χ2=0.006，P=0.941）。见表3。

3 讨论

黄褐斑（melasma）俗称蝴蝶斑，通常累及面部的日光暴露区，治疗困难且极易复发，目前对该病的发病机制尚未完全明了，研究发现遗传易感性、日光照射、性激素水平变化是黄褐斑三大主要发病因素，同时黑素合成增加、皮损处血管增生、炎症反应及皮肤屏障受损等均参与该病的发生。组织病理发现所有黄褐斑患者几乎都存在表皮黑色素含量增加，因此治疗原则主要是减少黑素生成、抗炎、抑制血管增生、修复皮肤屏障、抗光老化等。目前没有哪种治疗被证明对所有的黄褐斑有效，临床上通常会采用联合治疗，包括避免诱发因素、防晒，配合使用修复皮肤屏障的功效性护肤品、美白类护肤品，结合临床分期与分型，联合系统及外用药物、化学剥脱、激光和中医药治疗等[5]。但部分患者对于系统用药、联合治疗的副作用仍有疑虑，且治疗相对繁琐，依从性较差，宁愿选择不治疗或单一方法的治疗方案，但关于单一方法治疗的效果如何罕见报道。为了解单一治疗方案的治疗效果及安全性，本研究分析了临床上常用的外用氢醌乳膏、果酸换肤、强脉冲光（IPL）、1064nm调Q激光4种治疗方案的治疗情况和安全性。氢醌乳膏是治疗黄褐斑的一线外用治疗药物[6]，可以抑制酪氨酸转化为左旋多巴，此外还可以抑制其它黑色素细胞的代谢过程，避免黑色素细胞生成大量的黑色素颗粒，常用浓度2%～5%，浓度越高脱色效果越强，但皮肤刺激性也越大，主要不良反应有接触性皮炎、皮肤干燥、脱屑、永久性色素脱失等，通常联合系统用药、光电技术和中医中药等治疗。果酸换肤是治疗黄褐斑的有效辅助方法，特别是单纯色素型，由于果酸相对分子质量小，水溶性和渗透力强，尤其是乙醇酸，皮肤渗透性最强，通过促进角质形成细胞更替，加速黑素颗粒从基底层到角质层的转运及排出，减轻色素沉着；一般以20%为起始浓度，可增至35%[7]，治疗操作简单，不良反应有暂时性红斑、轻度肿胀、刺痛、灼热等不适感，治疗3～7 天可能出现结痂或脱屑。强脉冲光治疗黄褐斑是利用选择性光热解原理，强脉冲光穿透皮肤，被组织中的色素团选择性吸收，引发色素团的破坏、分解，通过自体吸收或经皮渗出，若操作不当或能量密度过高时，可出现水疱、色素沉着等不良反应，严重的不良反应如色素减退或色素脱失等；有学者单独利用该方法治疗黄褐斑综合有效率56.7%[8]。1064nm调Q激光是利用选择性光热作用，使黑素颗粒或黑素小体骤然受热而发生爆破，碎片被细胞质中的巨噬细胞吞噬而排出体外，以此达到祛除黑色素的目的[9],主要不良反应有色素脱失或加重以及炎症后色素沉着等。

本研究结果显示，入组6个月后（足疗程3个月后）1064nm调Q激光治疗黄褐斑在面积和严重指数（MASI）评分、医生整体评价（PGA）、患者满意度评价方面明显优于其它组，但4组患者整体满意度并不高，1064nm调Q激光治疗满意度不足60%，其它组患者满意度均不足35%，葛红梅等报道单独使用1064nm调Q激光治疗黄褐斑有效率57.4%、患者满意率60%[9]，与本研究结果患者满意率59.38%相当。4种治疗方法不良反应少、安全性较高，治疗期间氢醌乳膏组出现不良反应最高，原因可能是药物引起的接触性皮炎和光化学反应导致。入组12个月后1064nm调Q激光组复发率最高，达40.91%，但各组复发率差异无统计学意义，这可能和该病诱发因素众多，如性激素水平、不良作息和饮食习惯、滥用化妆品及过度日晒等有关。综上所述，黄褐斑单一治疗疗效欠佳，临床医生需要为每个患者制定个体化综合治疗方案，避免黄褐斑的诱发因素，并将防晒贯穿于整个治疗过程中。