维持性血液透析病人认知功能障碍影响因素及干预的研究进展

迟晨汝,陈梦奇,杨 丹,周志庆,刘 欢

终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)是多种危险因素作用下的慢性肾脏疾病发展到最后的阶段,目前主要采用肾脏替代疗法,如肾移植、腹膜透析和血液透析来维持病人生存[1]。其中血液透析是目前临床用于治疗ESRD较广泛的一种治疗手段,是利用血液透析装置清除血液中的代谢废物、毒素以达到血液净化的目的,进而延长病人的生命[2]。2020年12月31日的全国血液透析病例信息登记系统显示,全国透析病人人数已达806 759例,其中692 736例为血液透析病人[3]。但由于多种因素影响下,维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)病人发生认知功能障碍(cognitive impairment,CI)的风险较高,其发病率是普通人群的2倍[4]。较差的认知功能不仅会影响其正常生活和工作,也降低了病人对各种治疗手段的依从性,加重病人躯体痛苦和精神及经济负担。Angermann等[5]在血液透析病人中通过使用短筛查仪器测量出整体认知功能损伤并确定其为全因死亡率的独立预测因子。现对MHD病人CI发生的相关因素及干预现状综述如下。

1 CI概述

1.1 概念 CI是指由于器质或精神性疾病导致的个体的记忆、思维、语言、判断等能力的大脑区域内认知功能受损,甚至影响个人日常生活的一类疾病,是接受MHD治疗的病人常见并发症之一[6]。根据人体大脑受损严重程度的不同可以分为轻度认知障碍和痴呆。

其中个体的轻度认知障碍是个体认知功能由正常往痴呆发展的中间阶段,主要表现为记忆、思维、语言、判断等能力出现进行性减退,但对病人正常生活没有影响。在病人认知功能进一步降低后表现为痴呆[7],严重影响病人治疗依从性,降低病人透析质量。

1.2 国内外流行病学 MHD病人CI是一个渐进发展的慢性过程。在对德国中部黑森州政府区10个血液透析中心的408例病人中进行的一项前瞻性队列研究显示,在基线时75%的病人患有某种程度的认知障碍,其中24%是严重的[8]。国内武汉第四医院血液净化科接受MHD治疗的224例病人中约168例(75%)为CI。一项选取贵州省20所三级综合医院血液透析中心的2 008例MHD病人中,认知障碍病人467例,发病率为23.3%[9]。在安徽省芜湖市的3所三级甲等医院招募的180例老年MHD受试者中约15%的病人出现CI[10]。可以看出,CI已成为MHD病人较常见和不可忽视的常见并发症。MHD病人CI的高发提示医务人员应该重视对MHD病人认知功能的关注,早期发现和干预,让病人主动参与CI的预防,对改善MHD病人透析效果及生活质量、维持良好的状态、回归家庭和社会等方面显得尤为重要。

2 MHD病人CI危险因素

2.1 社会人口学因素

2.1.1 年龄 研究显示,高龄MHD病人更易发生CI。随着其生理功能的下降,计算、注意力与执行功能也相应受损,Drew等[11]证实,个体的执行能力随着年龄每增长10岁其执行能力就会下降0.004%。Odagiri等[12]的研究结果与之类似,CI在50～69岁和70岁以上的病人中发生率明显高于30～40岁的病人。因此,随着MHD病人透析年限的增长,对其认知功能状态的改变应更加重视,及早识别,及早干预。

2.1.2 性别 MHD病人性别也与认知障碍的发生紧密相关,有学者指出女性是认知功能受到损伤的危险因素,是因为女性的知识广度、抽象言语、概括及理解能力弱于同期男性[13]。因此,对预防干预MHD病人CI时女性病人应该给予更多关注。

2.1.3 文化程度 文化程度是MHD病人认知功能的保护因素。常晓东等[14]的研究调查显示文化程度越高、用脑机会越多的病人CI发生率越低。原因是文化程度高的病人脑力劳动相对较多,大脑活动更多,神经元之间的联系也更加紧密,大脑神经系统功能越强,认知功能损害的“阈值”也相对更高。Luo等[15]的研究结果也与之类似,较低的文化水平与CI的发生关系密切。基于以上研究结果,建议鼓励MHD病人多参与学习活动如疾病相关知识等,多思考对预防CI的发生有重要积极作用。

2.2 睡眠障碍因素 睡眠障碍已被广泛证实可导致如记忆力、注意力、信息处理等能力方面的认知受损。而睡眠障碍更是MHD病人的常见主诉,国外一项涉及88例每周固定接受3次MHD治疗的ESRD病人中,95%以上的研究对象至少有一种特定的睡眠障碍[16]。在我国超过40%的MHD病人有睡眠障碍问题[17]。Tian等[18]的研究中指出睡眠质量差,特别是睡眠障碍、日间功能障碍和睡眠时间过长与中老年血液透析病人的CI相关。目前睡眠质量如何影响MHD病人认知功能的机制仍不清楚。总之,临床医生应重视MHD病人睡眠质量,对睡眠质量差的MHD病人要尽早干预有助于预防和改善其认知功能。

2.3 心理社会因素

2.3.1 焦虑、抑郁情绪对病人认知功能的影响 抑郁症在血液透析病人中非常普遍,55.1%的MHD病人患有抑郁症[19],另一项调查老年MHD病人焦虑、抑郁情况中显示65.8%的老年病人有抑郁症状或患有抑郁症[20]。王锦秀等[7]的研究中MCI组及痴呆组焦虑和抑郁检出率明显高于非MCI组。Chen等[21]在25例抑郁情绪MHD的病人中发现其杏仁核-前额叶-后扣带皮层-边缘回路的功能连通性受损,这些损伤可能与认知功能、抑郁、贫血等有关。目前,虽无直接证据表明焦虑、抑郁情绪与CI发生的具体机制,但可以确定的是CI与焦虑、抑郁情绪密切相关。因此,应给予MHD病人更多情绪关注及管理,对其进行心理疏导,诱导他们处于一个积极向上的心态中,保持心理平衡,可能对预防和延缓CI有作用。

2.3.2 社会支持利用度对病人认知功能的影响 社会支持是指来自家人、亲属、朋友和社会等给予个体精神上和/或物质上的支持,它反映了个体与社会间的关系密切程度;社会支持分为客观实际支持和主观体验到的情感支持[22]。社会支持较差的老年人,长期缺少陪伴,社交网络小、社交参与度低,此类老年人往往生活孤僻,长期缺乏物质、情感、爱与归属感,极易产生抑郁、孤独等负性情绪,损害其认知功能。而社会支持度良好的病人,尤其是主观支持度高的病人,他们感受到被社会尊敬、支持和理解的满足程度也会增高,在接受社会各界鼓励的基础上,能更好地调整自己面对疾病不适症状带来的负面影响,获得更多的正性情感及体验,帮助提高病人认知功能。美国纽约曼哈顿北部[23]一项招募了989名多种族受试者,并追踪超过25年的纵向研究中显示良好的社会支持与发生MCI或痴呆的概率较低有关,且社会支持度可能是认知障碍高风险弱势群体中具有影响力且成本相对较低的干预措施重点。查阅国内外研究发现,大部分MHD病人的社会支持度为中高等水平,仍有可提升空间[22,24]。

2.4 生理与生物学因素

2.4.1 衰弱 在既往的老年人群研究文献中,老年人CI与衰弱相关;而在MHD病人这一特殊群体中有关衰弱与CI的相关性研究较少。Albala等[25]使用简明精神状态量表(MMSE)对2 098例智利的MHD病人调查显示,衰弱与MCI之间存在很强的关联[OR=3.93,95% CI(1.41,10.92)]。Hafeeq等[26]使用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对899例印度的MHD病人调查显示,89.7%的病人存在认知障碍,且与虚弱显著相关(P<0.001)。陈管洁等[27]对467例连云港3所医院的MHD病人采用MMSE和衰弱表型进行横断面研究,Logistic回归分析显示衰弱表型中的握力低和步速减慢2个指标是MHD病人CI的主要危险因素(P<0.05)。因此,对临床衰弱病人应加强认知筛查,尽早展开干预。

2.4.2 体细胞质量指数(BCMI) 营养不良在MHD病人中较常见。有研究发现,营养不良是导致脑功能和神经退行性疾病的重要因素,与CI的发生及发展紧密相关[28]。在目前的慢性肾脏病营养指南中,选择体质指数(BMI)作为主要的营养评估指数,但MHD病人通常水负荷增加,而BMI无法区分特定人体的成分,体内液体超负荷会导致假性高BMI,从而高估了MHD病人的营养状况。BCMI不包括细胞外液,不受人体体液变化的影响。因此,在维持性血液透析治疗下,BCMI在评估人体蛋白质组织和肌肉质量变化方面比BMI更精确,是MHD病人营养状况评估的最优指标。Ou等[9]在贵州省20所三级综合医院血液透析中心筛选出2 008例维持性血液透析病人,调查发现,BCMI水平越低认知障碍的发病率风险越高,且BCMI对认知障碍的发生预测价值较高。

2.4.3 蛋白结合的尿毒症毒素(protein-bound uremictoxins,PBUTs) 尿毒症毒素根据其蛋白质结合特性和分子量分为蛋白质结合溶质、中间分子和小水溶性溶质3种。虽然血液透析消除了小的水溶性尿毒症毒素,但剩余的中间分子和蛋白质结合的尿毒症毒素仍可通过破坏大脑屏障来干扰认知功能[29]。Lin等[30]通过液相色谱/质谱法对循环游离形式硫酸吲哚酚(IS)和对甲酚硫酸盐(PCS)进行量化,使用计算机模拟分析出蛋白质结合的尿毒症毒素硫酸吲哚酯(IS)通过有机阴离子转运蛋白3(OAT-3)可以穿过血脑屏障,以其血管毒素作用和对细胞的直接毒性作用损伤病人的认知功能。

2.4.4 吲哚-3乙酸(IAA) Lin等[31]使用了3种认知功能测试工具对高雄市275例HD病人调查显示,血清吲哚-3-乙酸(IAA)与ESRD病人的认知障碍有关。这是第一个基于散点图和回归分析阐明IAA与MMSE、智能筛查测验(CASI)、MoCA测量的认知功能之间负相关关系的临床研究,即较高的血清IAA水平与认知障碍风险增加有关。但目前相关研究较少,IAA对认知障碍的影响还需深入研究。

2.4.5 肉碱 研究发现,持续补充左旋肉碱可改善MHD病人脑内认知区域的损伤[32]。左旋肉碱又名左卡尼汀(LC),人体自身可合成,并以游离肉碱(FC)和脂酰肉碱(EC)两种形式存在人体内不可或缺。通常以游离或酰基肉碱形式经由肾脏排出,主要作用是促进脂肪酸β氧化、抗氧化,清除氧自由基等。Ueno等[33]在1例MHD病人尸体检测中发现其白质束损伤明显,推断脑白质微结构组织的损伤可能是导致MHD病人认知能力下降的根本原因,在同期的其他病人弥散磁共振成像中发现,服用左旋肉碱后这种微结构损伤得到了缓解,高灵敏度C反应蛋白水平降低,肉碱水平显著增加。在另外一项大鼠实验中发现长期持续补充左旋肉碱可缓解少突胶质细胞的氧化应激,促进脑白质轴突生长和髓鞘形成,进而改善慢性脑低灌注后的认知障碍[34]。以上研究发现或许能为临床治疗血液透析病人认知功能损伤提供新思路。

2.5 疾病因素

2.5.1 贫血 研究表明,贫血与包括痴呆症在内的认知障碍呈正关联。疾病导致的红细胞产生和代谢以及肾脏促红细胞生成素分泌受阻,MHD病人常常伴有血红蛋白值偏低,CKD病人最常见并发症之一即为肾性贫血[35]。贫血导致CI可能是由于贫血引起的脑氧提取分数增加,使得脑血管舒张能力受损,进一步加重认知损伤[36]。总之重视MHD病人的贫血症状并积极治疗,对预防CI应有重要意义。

2.5.2 高血压 研究发现,高血压是国内外MHD病人发生CI的重要危险因素,Drew等[37]还发现较低的透析前舒张压和较高的脉压均与MHD病人认知功能的急剧下降有关。2021版老年高血压合并认知障碍诊疗中国专家共识中也提到高血压病人发生痴呆症的风险是正常人群的1.4倍[38]。杜海波等[39]在研究中指出患有高血压的MHD病人因体内血流动力学改变会影响脑内血流和代谢,脑白质结构产生的变化中断了脑内信息传导通路,进而发生CI,且长期的不稳定血压会损伤心脑血管内皮,促使动脉硬化,进一步加重CI。因此,控制MHD病人血压水平对预防其认知功能下降有积极作用。

2.5.3 糖尿病 糖尿病是一种临床治疗周期长的慢性代谢性疾病,其基础条件如高血糖和胰岛素抵抗,被认为是导致认知障碍成为糖尿病并发症的相关因素[40]。崔蕾等[41]研究中指出糖尿病加重MHD认知障碍可能的原因为糖尿病引起的葡萄糖毒性、氧化应激、血管内皮功能障碍、淀粉样物质沉积等病理状态引起脑内结构和功能的改变。因此,建议临床对患有糖尿病的MHD病人加强认知功能的筛查并尽早干预。

2.6 透析治疗相关因素

2.6.1 透析龄 透析龄对MHD病人认知功能的损害目前尚存争议。一项涵盖北京11个血液透析中心613例MHD病人的横断面调查结果显示,透析龄是轻、重度CI的独立危险因素[15]。而在另一项队列研究中,随着时间的推移,透析年份与认知功能下降之间并不存在关系[11]。因此,关于透析龄对MHD病人认知功能的影响仍有待更多高质量研究结果的验证。

2.6.2 透析充分性 透析是否充分直接决定MHD病人透析治疗的质量。充分透析能有效降低MHD病人心脑血管并发症的发生,改善其营养状况并降低死亡率,2015年更新美国肾脏病基金会肾脏病质量预后指南(NKF-KDOQI)建议对于规律透析的MHD病人使用单室单次尿素清除指数(spKt/V)作为衡量透析是否达到充分的指标[42]。透析不充分时MHD病人体内的代谢废物如尿素氮、肌酐等在病人体内聚积,会在一定程度上抑制其脑内网状结构、脑干感觉核以及大脑皮质等多项认知区域[43]。因此,临床操作人员应重视透析充分性对MHD病人认知功能的不良影响,规范操作,减少因透析不充分导致的代谢毒素蓄积对病人认知功能的损害。

3 干预策略

3.1 感觉统合训练 感觉统合指的是人脑将从人体各种感觉器官反馈的信号进行多次分析、综合处理,并根据信号处理的结果作出正确的应答,从而使个体能够与外界环境中的各种刺激达到和谐有效相容[44]。感觉统合训练在MHD病人CI的干预研究中较少。柴春香等[45]的研究中心理医生依据感觉统合训练的原理,制订科学的感觉统合训练方法。训练组经专业训练老师指导,在每周的训练日中进行训练1.5 h的视听统合、手眼脑协调、日常生活能力的训练。研究结果显示,训练组在3个月的感觉统合训练后,MoCA量表优于训练前及对照组(P<0.05)。说明MHD病人经过感觉统合训练后认知功能得到了明显改善。

3.2 心理干预 李荣娜[46]对40例MHD病人进行12周心理干预治疗,干预组干预方案包括识别与及时矫正负性想法和核心信念、家庭心理管理、现场讲座及宣教、干预疗法(行为疗法的合理运用、自我暗示放松疗法、家庭积极支持与应对等)。研究发现干预12周后联合组MoCA维度评分及MoCA总分均高于对照组(P均<0.05)。证实MHD合并CI病人在提高血管发病机制上进行干预来改善CI病人状态。

3.3 有氧训练 Stringuetta Belik等[47]将35例病人随机分为试验组与对照组,其中15例病人接受每周3次常规全身拉伸及有氧训练,有氧训练至少30 min,训练范围为最大心率的65%～75%,进行了4个月体能训练后获得了9个脑血流动力学评估区域的数值改善,除右侧脑后动脉平均血流速度外,其余动脉的最大血流速度和平均血流速度均有增加。而在另外20例未进行有氧训练病人中,只有4条脑动脉的血流速度有改善,其余5条脑动脉的最大血流速度和平均血流速度均有下降。证明透析时有氧训练有利于MHD病人认知功能的改善。传统有氧训练改善了HD病人的认知障碍和脑血流,提示体育训练改善HD病人认知障碍的可能机制。全身拉伸和有氧训练组成,有氧训练至少30 min,训练范围为最大心率的65%～75%。Bogataj 等[48]在体育锻炼基础上联合认知训练开展的一项随机对照干预试验,干预组MHD病人以体育锻炼结合认知训练后发现MHD病人认知功能、虚弱指标和身体表现指标均取得了更好的效果,提示医务人员可据此制订相关方案帮助临床治疗方案的改进。

4 小结

综上所述,通过本研究从社会人口学因素、心理社会因素、疾病因素、透析治疗相关因素等方面阐述了MHD病人认知障碍的潜在危险因素、发病机制以及干预措施,为医护人员对MHD病人进行精细化管理、预防其CI的发生提供参考方案。帮助MHD病人提高生活质量,回归家庭和社会,从而减轻个人、家庭、社会和医疗负担。此外对于MHD病人CI的发病机制和危险因素仍需更全面、更深入的科学研究。