纳米碳与亚甲蓝在乳腺癌前哨淋巴结活检中的应用效果比较（Meta 分析）

徐彦博，苏杭，陈梓桐，宋国玉，马朋飞，乔琪琪，张风华（通信作者）

河北省人民医院 （河北石家庄 050051）

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，在我国女性恶性肿瘤中亦居于首位[1]。作为一种判断腋窝淋巴结状态的技术，前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已被广泛应用于临床乳腺癌的病情评估[2]。对于腋窝淋巴结阴性的患者，SLNB 可有效代替腋窝淋巴结清扫术，降低淋巴结清扫后引起的水肿、局部麻木疼痛等并发症的发生风险。目前常规应用的示踪剂为亚甲蓝，但亚甲蓝的示踪效果受年龄、体质量指数等因素的影响[3]。纳米碳悬浊液是一种新型示踪剂，其优点为与周围组织对比度高，且淋巴趋向性强[4]。因此，本研究通过Meta 分析的方法比较纳米碳与传统示踪剂亚甲蓝在乳腺癌SLNB 中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 检索策略

中文数据库采用中国知网、万方数据库、维普数据库，英文数据库采用PubMed、Cochrane Library。中文检索关键词包括纳米碳、乳腺癌、SLNB、亚甲蓝、示踪剂，英文检索关键词包括carbon-nanoparticles、breast carcinoma、SLNB、methylene blue、tracer。检索时间为建库至2022 年12 月。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：术前确诊为乳腺癌；试验组使用纳米碳，对照组单独使用亚甲蓝，或多个对照组中包括单独使用亚甲蓝；术前临床诊断腋窝淋巴结阴性；文中可提取前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）检出率、准确度、假阴性率、灵敏度等的全部或部分；文献发表语言为中文或外文。排除标准：对照组示踪剂非单用亚甲蓝，或未设立对照组；接受新辅助治疗；综述个案、会议论文、动物实验、荟萃分析；无法获取全文。

1.3 文献质量评价与资料提取

质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表，该量表由3 个维度、8 个条目组成，总分为9 分，≤4 分为低质量，5～6 分为中等质量，≥7 分为高质量。资料提取由两位工作人员独立进行，严格按照纳入与排除标准进行筛选，数据提取包括文献的作者、年份、样本量、结局指标等。

1.4 统计学处理

使用Review Manager 5.4 软件对研究结果进行Meta 分析。SLN 检出率及检测灵敏度、准确度、假阴性率的对比结果采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）表示。研究间的异质性采用I2进行分析。若I2≥50%且P≤0.1，则认为研究间异质性较高，采用随机效应模型分析，并进行敏感度分析寻找异质性来源；反之则认为异质性较低，采用固定效应模型。采用漏斗图评价发表偏倚。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

按照检索条件分别检索中、英文数据库。初检检出136 篇文献，剔除重复及阅读标题、摘要后认为不符合要求的，初步纳入42 篇，再阅读全文后剔除19 篇，最终纳入合格文献23 篇[4-26]，共2 411 例患者。文献检索与筛选流程见图1。

图1 文献检索与筛选流程图

2.2 文献基本特征与质量评价

本研究共纳入23 篇文献，按照发表年份的先后顺序排列，其中15 篇文献比较了纳米碳与亚甲蓝的SLN检出率及检测灵敏度、准确度和假阴性率，其余8 篇比较了上述4 项中的某1 项或几项内容，见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 SLN 检出率

纳入的23 项研究[4-26]均报道了SLN 检出率，异质性较低（I2=0%，P=0.47），采用固定效应模型。结果提示，纳米碳组的SLN 检出率高于亚甲蓝组，差异有统计学意义（OR=3.55，95%CI=2.62～4.79，P＜0.00001），见图2。

图2 亚甲蓝组与纳米碳组SLN 检出率比较

2.3.2 灵敏度

有15 项[5，7，9，10，12，14-20，23，25，26]研究比较了灵敏度，间异质性较低（I2=0%，P=1.00），采用固定效应模型分析。结果显示，亚甲蓝组与纳米碳组检测SLN 的灵敏度比较，差异无统计学意义（OR=1.36，95%CI=0.75～2.47，P=0.31），见图3。为验证异质性，按照年份分为两个亚组（≥2018 年组和＜2018 年组）进行分析。亚组分析结果显示，纳米碳组和亚甲蓝组的检测灵敏度比较，差异无统计学意义（＜2018 年组：OR=1.16，95%CI=0.50～2.69，P=0.73; ≥2018 年组：OR=2.31，95%CI=0.71～7.51，P=0.16）（图4）。

图3 亚甲蓝组与纳米碳组检测SLN 的灵敏度比较

图4 亚甲蓝组与纳米碳组检测SLN 的灵敏度比较（年份亚组）

2.3.3 准确度

有18 项[4，6，7，9-20，23，25，26]研 究 报 道 了 准 确度，各研究间异质性较低（I2=0%，P=0.50），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，纳米碳组检测SLN 的准确度高于亚甲蓝组，差异有 统 计 学 意 义（OR=2.29，95%CI=1.63～3.19，P＜0.00001），见图5。

图5 亚甲蓝组与纳米碳组检测SLN 的准确度比较

2.3.4 假阴性率

13 项研究[5，7，9，12，15-20，23，25，26]报道了假阴性率，研究间异质性较低（I2=0%，P=1.00），故采用固定效应模型。结果显示，亚甲蓝组与纳米碳组检测SLN 的假阴性率比较，差异无统计学意义（OR=0.65，95%CI=0.33 ～1.31，P=0.23），见图6。

图6 亚甲蓝组与纳米碳组检测SLN 的假阴性率比较

2.4 敏感度分析

在SLN 检出率与准确度中，排除权重比最大研究进行敏感度分析，以评估此研究是否会影响整体结果。排除陈诚等[4]和孔之华等[9]的两项研究，将剩余研究继续采用固定效应模型分析，结果显示，纳米碳组的SLN 检出率与检测准确度均高于亚甲蓝组，差异有统计学意义（OR=4.09，95%CI=2.94 ～5.67，P＜0.00001；OR=2.47，95%CI=1.76～3.47，P＜0.00001）。因此，排除后Meta 分析结果并无显著改变，表明此Meta 分析较为稳定。

2.5 发表偏倚

SLN 检出率与准确度的纳入文献数均＞10，两者漏斗图基本对称且呈倒漏斗形（图7～8），表明存在偏倚的可能性较小。

图7 检出率漏斗图

图8 准确度漏斗图

2.6 不良反应

所有文献均未提及。

3 讨论

SLN 为乳腺癌淋巴结转移的首站，医师可采用SLNB 评估其转移状态，据此制订适宜的手术策略，以提高患者治疗效果并改善临床预后[27]。目前在临床上广泛应用的示踪剂为蓝染料及核素。但蓝染料对淋巴系统无特异性，其易进入毛细血管，且在淋巴结中停留时间较短；核素具有放射性，且检测仪器与试剂较昂贵。纳米碳法是将普通活性炭转变为光滑炭颗粒，再加入0.9%氯化钠注射液与助悬剂最终制成纳米碳悬浊液。纳米碳直径为21.0 nm 左右，进入人体后呈团粒状态，纳米碳团直径为150.0 nm 左右，毛细血管管壁间隙较小，而毛细淋巴管管壁间隙较大，故其能够留存于患者的淋巴管之中，大量纳米碳聚集后呈现出黑色染色指示[4]。同时在吞噬细胞的作用下，纳米碳悬浊液可短时间聚集在淋巴结处[28]。目前，纳米碳示踪剂因其效果显著，且具有良好辨识度、使用便捷等优势已被广泛应用于胃癌、结肠癌及妇科癌症等处的淋巴结示踪中[29]。

本研究共纳入23 篇文献，比较了纳米碳组与亚甲蓝组的SLN 检出率及检测灵敏度、准确度及假阴性率。研究结果显示，纳米碳组的SLN 检出率及准确度均高于亚甲蓝组，并且对两项研究均进行了敏感度分析，显示剔除两项权重比最大研究后未对结果产生较大影响，表明纳米碳优于亚甲蓝；但灵敏度与假阴性率方面两者相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。有研究指出，亚甲蓝褪色快，且术中损伤淋巴管后染料溢出较多，引起SLN 寻找困难；纳米碳褪色慢，损伤淋巴管后溢出较少，不会对寻找SLN 造成明显影响，因此，纳米碳的检出率优于亚甲蓝[17]。此外，江宁祥等[7，9，10，12，18]的研究中还验证了纳米碳的检出时间短于亚甲蓝，该指标属于连续型变量，因无法从文献中获取有效数据，故本研究未对其进行统计学分析。

本研究存在以下局限：（1）目前涉及的纳米碳对比亚甲蓝的文献主要集中于国内，国外的文献几乎未检索到；（2）纳入的文献中部分研究指标不全，部分仅有检出率等指标；（3）某些指标的异质性较高，结果可信度较低。

综上所述，在SLNB 中，纳米碳的灵敏度和假阴性率与亚甲蓝相当，但其SLN 检出率与检测准确度均优于亚甲蓝，鉴于纳米碳的优点，其有望在未来广泛应用于临床。