支气管肺泡灌洗结合糖皮质激素治疗急性加重期特发性肺纤维化患者的效果及安全性

张萌 李威 徐敬敬

驻马店市中心医院RICU，驻马店 463000

特发性肺纤维化（IPF）为一种以慢性、进展性纤维化病变为主要特征的肺间质疾病，多见于40岁以上中年男性群体。目前，临床尚未明确此病发病原因，但考虑与肺泡上皮细胞凋亡、成纤维细胞增殖、细胞外基质调节以及抗氧化力失衡等机制密切相关［1］。IPF患者多伴有进行性呼吸困难表现，除典型的乏力、阵发性干咳症状外，随病情进展，患者肺部可逐步出现纤维化病变［2］。此病具有较高致残、致死风险。现阶段，临床仍缺乏治疗IPF的有效手段。以泼尼松片为代表的糖皮质激素类药物在IPF患者的治疗中有广泛应用。此药可通过抑制白细胞、巨噬细胞聚集于炎症部分产生抗炎效果，亦可通过减少T淋巴细胞数而介导免疫球蛋白与表面受体相结合产生的免疫反应［3］。临床实践表明，仅依赖糖皮质激素治疗IPF的效果并不理想，部分患者治疗后预后仍较差［4］。支气管肺泡灌洗（BAL）为一种用于诊断、治疗多种肺部疾病的重要手段，通过纤维支气管镜可向支气管肺泡内注入生理盐水并吸出，可有效清除肺内病变组织的有害微生物。BAL在慢性阻塞性肺疾病、间质性肺炎甚至肺部恶性肿瘤中均有广泛应用［5］。为进一步优化IPF患者的治疗方案，本研究探讨BAL结合糖皮质激素治疗急性加重期IPF患者的效果及安全性。

资料与方法

1.一般资料

选取2021年1月至2022年10月至驻马店市中心医院收治的123例急性加重期IPF患者进行随机对照试验。采用抽签法将患者分为对照组61例和观察组62例。对照组男40例，女21例，年龄42～78（60.45±5.25）岁，病程1～5（3.32±0.11）年，吸烟10～30（20.25±5.37）年；观察组男42例，女20例，年龄40～80（61.25±5.36）岁，病程2～4（3.11±0.45）年，吸烟15～25（21.28±5.44）年。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

本研究经驻马店市中心医院医学伦理委员会审核通过（W00213）。

纳入标准：⑴入组患者均符合IPF诊断要点［6］，经临床评估确认病情处于急性加重期；⑵吸烟史均在10年以上；⑶均伴有不同程度的进行性呼吸困难、干咳、杵状指等症状表现；⑷均经影像学检查确认存在网格影或蜂窝肺；⑸均已知悉此次研究试验目的及内容，同意且自愿参与研究。

排除标准：⑴已明确病因的间质性肺疾病患者［7］；⑵参与本研究前1个月内接受过其他药物、非药物治疗者；⑶存在肝肾、心肺功能异常者；⑷存在精神、认知障碍性疾病者；⑸依从性差，不愿配合研究者。

2.方法

2.1.对照组 口服糖皮质激素治疗。服药前先针对症状表现予以吸氧、解痉、化痰、抗感染治疗。本次研究所用糖皮质激素为泼尼松片（厂家：黑龙江哈星药业集团有限公司；国药准字：H23020010；规格：5 mg），每次按0.50 mg/kg剂量口服，1次/d，持续用药1个月后将服药剂量减少为0.25 mg（/kg·次），1次/d，治疗3个月。

2.2.观察组 BAL结合糖皮质激素治疗。糖皮质激素用药方法同对照组，BAL方法如下。⑴实施BAL前6.0 h嘱患者禁食，术前2.0 h嘱患者禁水，术前0.5 h肌内注射0.5 mg阿托品（厂家：安徽长江药业有限公司；国药准字：H34021900；规格：1 ml∶0.5 mg）、10.0 mg地西泮（厂家：四川省长征药业股份有限公司；国药准字：H51020677；规格：2 ml∶10 mg）预处理；⑵于鼻黏膜、喉表面注入2 ml浓度为2%的利多卡因注射液（厂家：安徽华源医药集团股份有限公司；国药准字：H31021072；规格：5 ml∶0.1 g）进行表面麻醉，连接鼻导管后持续给氧；⑶经口置入纤维支气管镜至病变处进行吸痰，后经支气管镜引导注入37 ℃的生理盐水对病变肺组织进行多次冲洗，每次注入20～50 ml生理盐水，每日重复冲洗4～5次；⑷冲洗完毕后嘱患者取侧卧位，并再次注入2 ml浓度为2%的利多卡因注射液，每隔1 d灌洗1次，连续治疗14 d为1个疗程。

3.观察指标

3.1.肺纤维化症状 治疗前、治疗3、7、14 d后采用肺纤维化Ashcroft评分［8］评估两组患者肺纤维化症状改善情况，量表分值范围0～8分，评分越高提示肺纤维化症状越严重。治疗前、治疗3个月后检测并对比两组患者肺纤维化生化指标，包括血红素氧合酶-1（HO-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、透明质酸（HA）。

3.2.不良事件 统计并对比两组患者经不同方式治疗后不良事件发生情况，主要包括肺动脉高压、肺气肿、胃食管反流（GERD）和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）。

3.3.治疗相关并发症 统计并对比两组患者与治疗相关并发症的发生情况，主要包括消化道反应、继发感染、出血、喉水肿等。

4.统计学方法

数据均采用软件SPSS 22.0处理，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以（）表示，采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者肺纤维化改善情况比较

1.1.两组患者治疗前后Ashcroft评分比较 治疗前，两组患者Ashcroft评分差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗3、7、14 d后Ashcroft评分均低于对照组（均P<0.05）。见表1。

表1 两组急性加重期特发性肺纤维化患者治疗前后Ashcroft评分比较（分，）

表1 两组急性加重期特发性肺纤维化患者治疗前后Ashcroft评分比较（分，）

注：对照组糖皮质激素治疗，观察组支气管肺泡灌洗结合糖皮质激素治疗

治疗14 d后2.28±0.47 3.31±0.46 12.281<0.001组别观察组对照组t值P值例数62 61治疗前7.14±0.36 7.23±0.52 1.118 0.266治疗3 d后4.45±1.22 5.33±1.25 3.951<0.001治疗7 d后3.05±0.27 4.24±1.33 6.903<0.001

1.2.两组患者治疗前后肺纤维化指标比较 治疗前，两组患者肺纤维化指标水平差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，观察组HO-1、ICAM-1、HA水平均低于对照组（均P<0.05）。见表2。

表2 两组急性加重期特发性肺纤维化患者治疗前后肺纤维化指标比较（）

表2 两组急性加重期特发性肺纤维化患者治疗前后肺纤维化指标比较（）

注：对照组糖皮质激素治疗，观察组支气管肺泡灌洗结合糖皮质激素治疗。HO-1为血红素氧合酶-1，细ICAM-1为胞间黏附分子-1，HA为透明质酸

治疗3个月后9.25±2.36 12.75±3.44 6.589<0.001组别观察组对照组t值P值例数62 61 HO-1（ng/L）治疗前80.33±5.27 81.44±5.36 1.158 0.249治疗3个月后45.25±10.37 51.72±10.36 3.461<0.001 ICAM-1（ng/L）治疗前105.44±10.36 106.33±10.46 0.474 0.636治疗3个月后64.48±10.45 70.44±10.28 3.188 0.002 HA（μg/L）治疗前30.47±5.28 31.44±5.36 1.011 0.314

2.两组患者不良事件发生情况比较

治疗后，观察组不良事件发生率低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组急性加重期特发性肺纤维化患者治疗后不良事件发生情况比较[例（%）]

3.两组患者治疗相关并发症发生情况比较

治疗后，观察组治疗相关并发症发生率略高于对照组（P>0.05），见表4。

表4 两组急性加重期特发性肺纤维化患者治疗相关并发症发生情况比较[例（%）]

讨论

目前，临床尚未明确IPF具体发病原因，但考虑与肺泡上皮组织损伤、成纤维细胞形成、细胞外基质在肺泡内过度沉积等因素相关；除渐进性呼吸困难、阵发性干咳症状外，随病情进展，IPF患者的肺功能还可逐步发生退行性病变［9-10］。临床针对IPF患者多会采用以泼尼松为代表的糖皮质激素进行治疗，但对于病情处于急性加重期的IPF患者来说，因其病情进展较快、临床症状更为严重，单独采用糖皮质激素治疗的效果并不理想，且长期应用此药所引发的多种不良反应亦可对患者预后产生不利影响［11］。

BAL为目前临床用于诊断、治疗多种肺部疾病的重要手段；在纤维支气管镜辅助下，医生可通过向肺泡内灌注生理盐水而对病变组织起到消炎、抗菌功效，将灌洗液集中收集后进行细菌培养也可对其病变、感染类型进行有效鉴别，对指导后续治疗方案有重要意义［12］。本研究结果显示，观察组治疗3、7、14 d后Ashcroft评分均低于对照组（均P<0.05），提示与单独采用糖皮质激素治疗相比，应用BAL配合治疗可增加患者临床获益。通过向肺泡内注入恒温生理盐水并进行反复冲洗后，可帮助排出肺泡内的异物、炎症产物及免疫代谢产物，对改善肺部炎症、抑制肺纤维进程均有积极意义［13］。本研究中，观察组经BAL配合糖皮质激素治疗后HO-1、ICAM-1、HA水平均低于对照组（均P<0.05）。相关生物学效应研究表明，HO-1具有一定抗氧化、抗炎机制，作为一种氧化应激蛋白，其表达水平可在肺部出现氧化损伤、纤维化病变时显著上升［14］。ICAM-1可介导细胞外基质与细胞间的相互作用，可通过介导中性粒细胞到达肺泡腔而加剧肺纤维化进程；而HA也被证实与肺纤维化病程呈显著正相关［15-16］。IPF为一种可严重威胁患者生命健康的肺间质疾病。相关研究数据表明，急性加重期IPF患者中位总生存期仅为2.5～3.5年［17］。此类患者5年内生存率不超过50%。若未及时积极治疗，随病情进展患者可逐步出现肺动脉高压、肺气肿、GERD、OSAS等严重并发症，以上并发症也是导致IPF患者死亡的主要原因［18］。本研究中，观察组治疗后不良事件发生率低于对照组（P<0.05），提示BAL联合糖皮质激素治疗在改善患者远期预后方面更具优势。本研究中，观察组治疗相关并发症发生率略高于对照组（P>0.05），部分患者或因BAL治疗期间操作不当而继发感染、出血、喉水肿等情况，但两组发生率无明显差异，提示此治疗方法的安全性尚可，可进一步推广应用。

综上所述，BAL结合糖皮质激素治疗急性加重期IPF患者可有效抑制患者肺纤维化病情进展，对降低不良预后发生风险有重要意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明张萌：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；李威：对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；徐敬敬：对文章的知识性内容作批评性审阅，指导