盐酸法舒地尔联合阿司匹林治疗老年缺血性脑梗死疗效及对患者炎症的影响

张崇荣 杨丰贤 张月辉 邰国香

(青岛大学附属青岛市海慈医院(青岛市中医医院) 1健康管理科,山东 青岛 266034;2客户服务部;3干部保健科;4采购办)

缺血性脑梗死是指由于各种因素所造成的脑动脉血流量减少或中断,从而导致患者局部脑组织缺血、低氧。其临床特点表现为“三高一低”即高发病率,高致死率,高病死率,低治愈率,因此也是老年患者的常见死亡原因〔1〕。严重的患者可能因脑组织特定区域持续缺血导致相应神经细胞功能受到损伤。目前我国每年新发脑血管病患者约200万例,其中死于脑血管病约150万例,而存活的患者中出现认知神经功能损害超过半数〔2〕。由于老龄化日趋严重,该疾病在老年人群中的发病率有逐年上升趋势〔3〕。因此,如何有效改善老年缺血性脑梗死患者认知功能的损害、降低治疗后再发率、提高患者生活质量具有重要临床意义。除了临床中常用的阿司匹林、奥扎格雷、甲钴胺等抗凝、营养神经的药物外,多项研究发现法舒地尔也可以尝试作为辅助治疗缺血性脑梗死的药物〔4,5〕。法舒地尔通过抑制Rho激酶发挥改善脑部血供异常的作用,但该药的临床研究还只处于起步阶段,其在老年缺血性脑梗死患者中的疗效及作用是否优于传统抗凝药物尚不明晰〔6〕。本研究旨在探讨盐酸法舒地尔联合阿司匹林治疗老年缺血性脑梗死疗效及对患者炎症的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入于2020年4月至2022年4月收治于青岛市中医医院的老年缺血性脑梗死患者116例。通过随机数字表法随机分为实验组和对照组,每组58例。本研究已通过本院伦理委员会的伦理批准,所有参与患者及家属知情同意且签署知情同意书。纳入标准:①年龄60岁以上;②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中缺血性脑梗死的诊断标准〔7〕;③经CT、磁共振成像(MRI)等影像学资料确诊;④在纳入研究前未服用任何类型抗血小板药物治疗;⑤能够正常交流且依从性良好者;⑥无溶栓术、介入术等手术指征。排除标准:①对法舒地尔过敏;②合并严重的血液系统疾病、自身免疫性疾病等基础病;③合并严重的心血管系统疾病;④合并严重精神疾病或认知功能障碍;⑤合并人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等感染性疾病;⑥合并任何形势的恶性肿瘤。两组一般资料无统计学差异(P>0.05),见表1。

表1 两组基线数据对比〔n(%),n=58〕

1.2治疗方法 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》治疗原则,所有患者给予吸氧、扩张脑血管、清除自由基、每晚1片阿司匹林肠溶片(Bayer Vital GmbH,批准文号H20050059,100 mg/片)的常规治疗。在此基础上给予奥扎格雷钠注射液(海南碧凯药业有限公司,国药准字H20000216,2 ml∶40 mg)静脉点滴,40 mg/次,2次/d。实验组在常规治疗基础上加用盐酸法舒地尔注射液(天津红日药业股份有限公司,国药准字H20040356,2 ml∶30 mg)静脉点滴,30 mg/次,2次/d。所有患者持续用药2 w后评估疗效并进行血清学检测。

1.3Barthel指数(BI)评定量表评分 BI总分为100分,包括对患者日常进食、洗澡、修饰、穿衣、排便控制能力、排尿控制能力、如厕、床椅转移、平地行走及上下楼梯10个方面进行评分。每项划分为完全独立、需部分帮助、需极大帮助、完全依赖4种等级,评分越高代表该项生活自理能力越强,总分越高代表独立生活能力越强。取3次测量平均值。

1.4美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分 NIHSS评分范围0～42分,包括对患者意识水平、凝视功能、视野大小、面瘫情况、上肢运动、下肢运动、肢体共济失调情况、感觉、语言、构音障碍及忽视共11个方面进行评分,评分越高代表该功能障碍越严重,总分越高代表患者神经功能障碍程度越严重。取3次测量平均值。

1.5血清学指标检测 分别于治疗前和治疗后抽取外周静脉血5 ml,在室温下以1 200 r/min离心10 min,分离获得上层血清。分别通过对应酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(上海雅吉生物有限公司,货号:YS01804、YS04866B、YS01563B)检测患者血清中高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α及同型半胱氨酸(Hcy)表达水平。严格按照ELISA试剂盒操作步骤进行,最终在多功能酶标仪上选择450 nm波长处测定吸光度,与标准品吸光度对比换算hs-CRP、TNF-α及IL-6浓度。

1.6治疗效果评价 参考NIHSS中评价标准,根据患者治疗后NIHSS评分变化、病残程度及生活自理能力变化进行评价,①治愈:NIHSS评分下降90%以上,患者病残程度为0级且具备全面的生活自理能力;②显效:NIHSS评分下降46%～89%,患者病残程度为1～3级且具备部分生活自理能力;③有效:NIHSS评分下降18%～45%,患者病残程度在3级以上且仅具备最基本的生活自理能力;④无效:NIHSS评分下降18%以内或较治疗前提高,患者病残程度在3级以上且生活完全无法自理。治疗总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.7不良反应 记录患者用药期间出现的不良反应事件,包括低血压、皮疹、排尿困难、发热、头痛、呕吐等。

1.8统计学分析 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组BI评分比较 治疗前两组BI评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组均显著升高,且实验组显著高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 治疗前后两组BI、NIHSS评分及hs-CRP、TNF-α、Hcy水平对比

2.2两组NIHSS评分比较 治疗前两组NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组均显著降低,且实验组显著低于对照组(P<0.05),见表2。

2.3两组血清学指标比较 治疗前两组hs-CRP、TNF-α及Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组均显著降低,且实验组显著低于对照组(P<0.05),见表2。

2.4两组治疗效果比较 实验组无效2例、有效15例、显效13例、治愈28例。对照组无效5例、有效19例、显效21例、治愈13例。实验组和对照组总体治疗有效率(96.55% vs 91.38%)无显著差异(P>0.05),但实验组治愈比例更高(P<0.05)。

2.5两组不良反应比较 实验组在治疗期间出现低血压、发热、头痛各1例、皮疹2例,对照组低血压、排尿困难、发热、呕吐各1例;实验组和对照组总不良反应率(8.62% vs 1.72%)无统计学差异(P>0.05)。

3 讨 论

血栓形成是缺血性脑梗死的主要病因,由于血液中诸多有形成分黏附在受损的血管内膜上,尤其是血小板黏附聚集形成动脉壁血栓,进而导致脑梗死〔8〕。因此,缺血性脑梗死患者的治疗原则以阻止血小板活化、黏附、聚集为主,通过多种手段阻止血栓的进一步形成与扩大〔9〕。已有研究表明,阿司匹林对于血小板内血栓素A2的释放及前列环素的生成具有抑制作用,可有效降低血小板凝聚〔10,11〕。Rho激酶近年来逐渐成为心血管疾病治疗新靶点,其特异性抑制剂法舒地尔在临床中也发挥了抗凝、抑制动脉粥样硬化等作用,但其在老年缺血性脑梗死患者重点的疗效尚未可知〔12,13〕。

老年脑梗死患者往往伴有认知功能和生活自理能力下降。以往研究中以BI和NIHSS评分作为评价患者生活自理能力与认知功能水平的重要指标〔14〕。以往研究也发现,对于急性脑梗死患者在发病48 h内给予法舒地尔能明显改善患者预后〔15〕。动物实验也证实大鼠大脑中动脉阻塞后应用法舒地尔可增加局部脑血流量、延缓缺血脑组织进入不可逆的细胞死亡程序〔16〕。在本研究中,所有患者治疗后BI及NIHSS评分较治疗前提高,但应用法舒地尔的患者提高更明显。究其原因可能是因为法舒地尔能在无钙离子的情况下抑制肾上腺素能受体激活产生的血管痉挛,缓解脑血管过度收缩,有利于血供恢复〔17〕。且法舒地尔可有效降低内皮细胞张力,改善脑组织微循环,避免患者出现再次梗阻,因此也有利于患者认知功能恢复和日常活动能力的提高。

大部分缺血性脑梗死的发生发展也离不开炎症影响。hs-CRP是由肝脏合成并能释放到血液中的一种微量蛋白,常作为非特异性炎症反应的临床标志物〔18〕。研究证实,hs-CRP不仅是血管炎症的标志物,而且是与动脉粥样硬化发生、演变和进展有关的重要促炎因子〔19〕。TNF-α是机体炎症和免疫应答的重要介质,而TNF-α的激活在脑缺血炎症反应中起核心作用,其表达增加可加重缺血性脑卒中的损伤和发病危险〔20〕。Hcy是一种含硫氨基酸,正常状态下血液中Hcy表达水平较低。研究发现当发生缺血性脑梗死时,血清中Hcy水平可提高数倍,因此血清Hcy水平的升高是急性脑血管病发生、发展的重要指标,也是缺血性脑梗死的危险因素〔21〕。本研究结果表明治疗后老年缺血性脑梗死患者血管内炎性反应得到控制,其中应用法舒地尔的患者血清hs-CRP、TNF-α和Hcy水平降低程度明显更高。这可能是因为法舒地尔作为特异性Rho激酶抑制剂,能够竞争性阻断Rho激酶转导通路、上调NO转录活性〔22〕。法舒地尔通过减轻因Rho表达水平增加而导致的氧化应激反应,降低内皮型一氧化氮合酶水平,减轻血管平滑肌细胞的收缩,进而抑制多种炎症因子的释放。

本研究结果说明,法舒地尔在老年缺血性脑梗死患者中应用安全。本研究的不足在于样本量较少,且缺少治疗过程中患者炎症水平、认知功能水平等动态变化趋势。