大麻素类精神活性物质的药理作用与滥用风险*

刘悦，沈雯雯，李龙辉，刘惠芬，周文华

（宁波市康宁医院/宁波市微循环与莨菪类药研究所/浙江省戒毒研究重点实验室，浙江 宁波 315201）

大麻具有一定的医疗价值，同时也是目前全世界滥用最广泛、涵盖物质种类最多、销量最大的一类精神活性物质，具有致幻性和成瘾性。大麻有400 多种化学成分，其中70 多种化学物质为大麻素类（cannabinoid），具有代表性的大麻素类物质为四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）、大麻二酚（cannabidiol，CBD）和大麻酚（cannabinol，CBN）等，其中将主要活性成分THC、CBD 和CBN，统称为大麻素[1]。越来越多的国家，从生产、销售到吸食大麻都逐步合法化，大麻素类物质吸食群体和需求量不断增加，大麻产业持续壮大[2]。在国外，大麻素类物质的使用率和使用频率正逐年上升[3]。受国外大麻合法化影响，导致国内部分已经成瘾的吸毒人员不加约束地吸食，一些本无大麻瘾癖的人群也染上毒瘾。截至2019 年底，全国滥用大麻素类物质人员2.4 万人，与2018 年持平，较2017 年上升25.1%[4]。因此，开展大麻素类精神活性物质的使用及成瘾的相关研究，有助于人们了解这一类物质的医疗价值及相关危害，提高风险意识。故现将近年大麻素类物质使用的相关研究进展做一汇总。

1 大麻素类物质的基本情况

1.1 大麻素类物质的分类

大麻素类物质根据其来源不同可分为三类：内源性大麻素、植物大麻素和合成大麻素，其可影响细胞内大麻素受体，从而影响神经递质释放。内源性大麻素是神经细胞和非神经细胞在组织损伤或过度伤害等生理反应中产生的一种物质，它们是花生四烯酸的衍生物，主要化合物是花生四烯酸乙醇胺（arachidonoylethanolamide，AEA）、2- 花 生 四 烯 酸甘 油（2-Arachidonoylglycerol，2-AG）[5]。大 麻 植物中分离出的大麻素大约有100 种，最主要的大麻素是四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD），其中THC 是精神活性化合物，是大麻致幻效果的主要成分[6]。THC 具有一定的镇痛、抗癌、抗炎等功效，同时也因“高”精神活性会引发一系列严重的不良反应，包括致幻性和成瘾性[7]，因此限制了其在临床上的应用。CBD 无精神活性和成瘾性，目前使用CBD 的人群中约有90%是出于医疗目的，具有多种潜在药理学作用，如镇痛、抗痉挛、缓解焦虑、治疗失眠等[6]。合成大麻素（Synthetic cannabinoids，SCs）是在实验室中人工分离和合成的一类大麻素，SCs 种类繁多，但其母核多含有吲哚环[11]。2008 年，因德国的一个实验室在网络上热销的一种名为“香料”的产品中检出1-戊基-3-（1-萘甲酰基）吲哚（JWH-018）[8，9]而首次被发现。SCs 是一类药理、生理作用与天然大麻的主要活性成分THC 相似的化合物，但其结构与THC 不同[10]。这些化合物是大麻素受体的完全激动剂，对大麻素受体有更高亲和力，因此比THC 具有更强的精神活性作用[12]。

1.2 大麻素类物质的作用机制

THC 通过口服和吸入方式进行给药，吸收入血后可与血浆蛋白紧密结合，经血液循环快速进入脑、脊髓、肺、肝、肾、脂肪组织、皮肤等组织器官中，并与人体中枢受体CB1（cannabinoid receptor type-1，CB1R）和末梢型受体CB2（cannabinoid receptor type-1，CB2R）特异性结合，发挥各种药理作用[5][6]。需要注意的是，THC 口服的独特药代动力学，其从肠道被吸收入血后，输送到肝脏，在肝脏中首先代谢为11-羟基四氢大麻酚，与吸入大麻相比，这一过程产生了更长的药物起效潜伏期，易导致过度摄入而引起11-羟基四氢大麻酚的血液浓度升高[13]。CBD 是一种脂溶性非精神活性大麻素，吸收入血后在脑、肺、肝、心、眼部、子宫、脂肪组织、肌肉、胎盘、乳汁等组织器官及体液中广泛分布[6]，与CB1R、CB2R 结合，可用于治疗多种疾病，表现出良好的药效作用和安全性。但CBD 的低水溶性、口服吸收差和易被肝脏首过代谢等缺点是目前使用CBD作为治疗目标疾病面临的重大挑战。

CB1R 主要分布于神经奖赏系统的基底神经节区、海马CA 锥体细胞层、大脑皮质、小脑以及外周神经中。由于CB1R 在中枢神经系统中的选择性存在，以及与涉及中脑皮质多巴胺系统的大脑奖赏回路的关联[14]，可能参与了成瘾相关的认知、记忆和运动控制的调节，介导与大麻相关的精神效应。在正常健康状态下，CB2R 主要在外周表达，主要存在于免疫细胞，参与调节免疫抑制作用等[15]。但在疾病或损伤状态下，这种上调可发生在大脑内，在中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元中表达，并调节药物引起的成瘾相关行为[16]。

SCs 与THC 一样，同样是通过与CB1R 结合，对人体发挥较强的致幻、镇定和抑制作用[17]。有研究发现[18，19]，与天然大麻相比，SCs 能够与大麻素受体结合产生更强的效力、作用时间更短、达到药效峰值的时间更快。而且，SCs 不依赖于大麻的种植，成本更低且获取容易，从而被广泛作为天然大麻的替代品[20]，导致迅速蔓延。欧洲毒品和毒瘾监测中心在2021 年的世界毒品报告中指出，合成大麻素类物质目前已成为新精神活性物质中涵盖物质种类最多、滥用也最为严重的家族[21]。

1.3 大麻素类物质的检测

目前国际上对于植物大麻素类吸食者的检测认定主要是通过对嫌疑人生物检材中的△9-四氢大麻酚、大麻二酚、大麻酚及其主要代谢产物△9-四氢大麻酸这4 种物质进行定性和定量测定。

合成大麻素（SCs）的检测相对复杂，大多数SCs 是亲脂性和非极性的化合物，一般由20～26 个碳原子组成。典型的SCs 结构主要由四部分组成：带取代基的母核、链接部分、链接组和末端取代基[22，23]。到目前为止，数百种SCs 被分为以下结构组：金刚酰吲哚、氨基烷基吲哚、苯甲酰吲哚、环己基酚、二苯并吡喃、萘甲酰吲哚、萘甲酰吡咯、苯乙酰吲哚、四甲基环丙基酮吲哚、喹啉酯吲哚和吲哚唑甲酰胺化合物[24]。

SCs 在人体内代谢迅速，尿液中几乎无法检出原体，尿毒理学筛查通常显示为阴性[25]。代谢物鉴定可以为SCs 滥用监测提供基础数据，代谢物对确认摄取新精神活性物质、延长检出时限、提供摄毒信息等均有较大应用价值。因此，代谢物通常与原体物质一同被纳入分析鉴定的范畴。液相色谱-高分辨质谱已成为代谢物结构鉴定的首选方法。

SCs 结构修饰的主要趋势是以戊基吲哚或吲唑环戊基末端上的氟原子取代为氢原子，使生物活性得以大大提高。违法人员常通过不断改造支链，合成作用更强、逃避处罚的同系物。因此，SCs 的分析是目前毒品鉴定领域的难点[26]。

1.4 我国的管控政策

近年来，国际上多个国家陆续制定和实行了大麻合法化政策，导致吸食大麻人数上升、大麻蔓延的速度加快，并刺激国际毒品市场再度活跃，加大了各国治理毒品问题的难度。在此形势下，我国于2021 年7月正式整类列管大麻素类物质，将其列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》进行列管[26]。不法分子常通过对列管内的SCs 进行结构修饰以规避相关法律规定，为禁毒工作带来了新的考验[27]。

2 大麻素类物质的药理作用

大麻被作为药物使用约有数千年的历史，近年来其药学价值也在多项研究中被验证，目前已经有多种大麻素类药物被不同国家批准上市。大麻素类物质具有多种药用价值，包括镇痛、抗肿瘤、抗呕吐、治疗癫痫等神经系统疾病、治疗焦虑抑郁、失眠、眼部疾病等。

2.1 镇痛作用

大麻素可同时激活中枢神经系统和外周的多个疼痛靶点，从而缓解疼痛。大麻素的镇痛作用主要是通过作用于大麻素受体CB1 和CB2 而产生。研究表明[28]，植物源和内源性的大麻素还可作用于其他多个疼痛靶点，主要包括G 蛋白偶联受体55（G protein-coupled receptor 55，GPR55）、瞬时受体电位香草醛亚家族1（transientreceptor potential subfamily V member 1，PV1）、过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）等。这些受体和通道是大麻素治疗疼痛的潜在的靶点，它们之间的多种相互作用在疼痛调节中起着至关重要的作用。

2.2 抗肿瘤及抗呕吐作用

CBD 可通过调控癌细胞凋亡，抑制癌细胞增殖，减轻癌细胞侵袭性等方式而发挥抗肿瘤作用。研究表明[29]，大麻素类物质对皮肤癌、肺癌等多种癌症有明显的抑制作用。THC 的某些衍生物还可用于治疗由癌症化疗所引发的呕吐，如屈大麻酚，是一种合成四氢大麻酚，可用于治疗对传统疗法无效的因癌症化疗引发的恶心和呕吐[30]。

2.3 治疗癫痫

癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。目前CBD 抗癫痫的机制尚不清楚，可能与改变平衡核苷转运体、孤儿G蛋白偶联受体GPR55、Melastatin-8 型通道的瞬时受体电位、锚蛋白-15-HT1a 受体以及α3和α1甘氨酸受体的活性有关。研究发现[31]，CBD 在毛果芸香碱致癫痫模型和电休克致癫痫模型中均可起到抗惊厥作用。CBD 也可降低难治性癫痫患者的癫痫发作频率。从大麻植物提取的大麻醇Epidiolex，也具有抗惊厥作用。

2.4 治疗焦虑和抑郁

目前大麻在精神疾病中的研究较少，作用机制尚不明确。临床研究显示[32]，给予CBD 进行单一治疗或辅助治疗均能改善广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍和创伤后应激综合征患者的焦虑症状。CBD 也可改善抑郁症患者抑郁情绪，因此CBD 单独或与已有的抗抑郁药合用可能是一个有效的抑郁症干预策略。

2.5 治疗失眠

CBD 激活内源性大麻素系统中的CB1R 可以促进睡眠，调节睡眠-觉醒周期，对于随着年龄增长出现的失眠具有良好的改善作用[33]。目前关于大麻素类药物对睡眠障碍的研究尚处于起步阶段，需更多研究进行验证。

2.6 治疗眼部疾病

视网膜缺血是多种视网膜疾病如青光眼的病理基础，若没有有效治疗将导致患者出现部分或完全失明。大麻素类物质在中枢神经系统中因其对缺血损伤的保护作用，可治疗视网膜缺血，对青光眼具有一定疗效[34]。

3 大麻素类物质的滥用风险

THC 是精神活性化合物，是大麻致幻效果的主要成分。因具有“高”精神活性，包括致幻性和成瘾性可引发一系列严重的不良反应。大麻素类物质多以香料、花瓣、烟草和电子烟油等形态出现，可以口服或吸入。除了引起依赖风险之外，可广泛影响生理功能（如心血管、胃肠道和泌尿系统等）和心理状态（如情绪、自杀念头和精神病等）。

3.1 依赖风险

CB1R 受体在大脑奖赏回路中有着丰富的表达，CB1R 受体对大脑皮层路径中多巴胺能神经元的兴奋性和抑制性具有一定的调控作用，参与大麻素滥用而导致的成瘾行为。国外一项研究显示[35]，22%过去一年曾使用过大麻素类物质的个体会发展为大麻使用障碍，33%的频繁使用者（每周或更频繁）会发展为大麻依赖。

3.2 生理功能异常风险

吸食大麻素类物质导致的生理功能变化有头昏眼花、嗜睡、烦躁、恶心、呕吐、眩晕和胸痛等，吸食合成大麻素的中毒风险高于天然大麻。且长期使用会导致呼吸和心血管毒性、呕吐综合征等。

3.3 精神疾病风险

THC 是主要的精神活性物质，对中枢系统具有强烈的刺激作用，具有致幻性。个体吸食大麻后可能由于多种的大麻素成分之间存在着协同、增强、甚至拮抗等作用，出现精神病症状，包括新发精神病和精神病复发，表现为镇静、愉悦、放松和社交抑制的丧失、感受性增强、时间及空间的感知综合障碍、妄想、错觉、幻觉等精神症状。大麻素类物质在精神病中的作用比任何单一化学成分都要复杂，目前机制还不明确，这些作用可能不是大麻或天然大麻素典型作用的简单延伸[36]。

3.4 过量中毒和急性中毒风险

过量吸食导致急性中毒时会出现心跳异常加速、短期记忆和认知障碍，甚至休克、窒息、猝死等情况[37]。高剂量的副作用还包括恐惧、不信任、极度不安、幻觉、共济失调、昏迷和癫痫发作。儿童更容易受到大麻毒性的影响，尤其是癫痫发作和昏迷[16]。在寻求急诊治疗的合成大麻素使用者中，自我报告最常见的症状是惊恐发作、焦虑和偏执[38]，体征包括瞳孔扩大、结膜发红、恶心呕吐、口齿不清、呼吸短促、高血压、心动过速（高达180 bpm）、胸痛、肌肉抽搐、出汗或皮肤苍白。但其临床实验室检查和心电图基本正常，某些存在轻度白细胞增多、低钾血症及高血糖[39]。此外，高灵敏度的脑成像研究显示，急性和慢性接触大麻均易损害注意力、记忆和语言学习，这些缺陷明显高于健康对照组[40]。

精神运动功能在急性中毒期间受影响最大，并且慢性使用者和长期戒断后，注意力、语言记忆和某些执行功能的受损可能仍会持续存在。在SCs 影响下驾驶时与机动车碰撞风险有大约2 倍相关，因此易引发毒驾、故意伤害等危害公共安全事件[16]。有大麻使用障碍的个体还可能在社交和角色/情感功能方面有相当大的损害[41]。

3.5 影响青少年大脑发育的风险

既往研究将大麻称为“入门药”，即当人们吸食大麻素类物质并成瘾后，会因为其感觉不强劲而尝试使用其他毒性更强、成瘾性更高的毒品类型。近年逐渐出现的大麻素类产品中，四氢大麻酚的效力明显增强[42]，而效力越高预示着从大麻使用发展到大麻滥用的风险越高[43]。而且，早期使用大麻素类物质可以显著增加青少年未来使用其他成瘾性物质的风险，也与精神疾病、失学、贫穷、犯罪等不良结局相关。

有研究表明[44]，THC 诱导的CB1 受体激活可以抑制神经元生长，从而影响青春期期间的突触形成。相比于成人，发育中的青少年大脑对大麻效应的敏感性增强。神经影像学研究结果也显示，青少年时期使用大麻可影响眶额皮层发育区域，而眶额皮层是青少年决策的关键区域。由于发育中的大脑的特点，一些神经变化在青少年中发生得比成年人更快，也有许多与大麻相关的结构变化是这个年龄段所特有的[45]。

大麻素类物质使用频率越高、首次使用年龄越小，其成瘾的可能性越大，中枢神经系统的损伤越严重，罹患精神疾病的风险也显著增加[46]。有证据表明[47]，大脑在25 岁之前才完成神经发育，在神经发育的这一敏感时期滥用大麻素类物质会导致大脑结构和功能的长期变化，在现有的预防和干预方法中，延迟开始使用大麻素类物质是减轻其所致神经发育危害的唯一最佳方法。

4 结语

随着国内外对大麻素类物质研究的不断深入，更多的生物活性可能会被发现，其更多潜在的医疗价值将被发掘。但因其使用时可能带来的滥用、成瘾风险，应严格依照法规进行临床应用的探索，警惕由此可能导致的相关风险。目前，随着国际大麻管控政策日趋宽松，一些国家难以阻挡大麻合法化浪潮，全球吸食大麻的总人数呈几何态势增长，药效增强的大麻产品更加多样化。在全球一体化的今天，这在一定程度上也对我国大麻流行情况造成影响。目前需强化公众尤其是青少年人群对大麻类毒品危害性的认知，加强我国大麻使用情况的研究和监测。