肠内营养对食管癌患者术后临床结局影响的系统综述

尤 奕,高淑清,徐 浩

(河北医科大学第四医院 a.临床营养科;b. 医疗保障办公室,河北 石家庄 050011)

近年来关于食管癌患者围手术期营养支持的研究众多,国内外权威指南推荐,只要存有或部分存在胃肠道消化吸收功能,应首选肠内营养[1-2]。目前肠内营养可改善食管癌术后患者营养状况已被证实,但对食管癌患者临床结局及生活质量影响的相关系统综述较少。因此本文就肠内营养支持对食管癌术后患者临床结局及生活质量作为主要结局指标进行系统综述,为临床实施科学规范的营养筛查、评估、诊断及营养治疗提供参考依据。本系统综述按照《系统综述与meta分析优先报告条目:PRSIMA声明》[3]进行报告。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型 国内外发表的关于食管癌患者术后肠内营养支持治疗的随机对照试验。

1.1.2研究对象 按照世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤病理学诊断标准[4]确诊为食管癌后行食管癌根治术的患者。

1.1.3干预/对照措施 干预组:术后接受肠内营养支持(≥7 d);对照组:术后只接受医护人员营养宣教,给予常规流食。

1.1.4结局指标 ①并发症(吻合口瘘、切口愈合不良、感染等)发生率;②术后首次肛门排气时间;③住院时间;④住院费用;⑤生活质量。

1.1.5语言 不限制语言种类

1.2排除标准 ①研究类型为非随机对照试验;②无法获取全文或无法从文中提取有效结局指标;③重复文献;④样本量<20人的研究;⑤术前对研究对象行营养支持治疗;⑥术后只对患者进行单一营养素补充。

1.3信息来源 本文经计算机检索Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science、BIOSIS Previews、clinical trials.gov、CNKI、SinoMed及WanFang Data数据库中检索2000年1月到2021年12月有关食管癌术后患者接受营养支持治疗的相关研究,不受国家或文章类型的限制。

1.4文献检索策略 本研究的文献检索方式采用主题词+自由词的检索方式进行检索,英文检索词包括:Esophageal Neoplasms、Cancer of Esophagus、Esophagus Cancer、Enteral Nutrition、Oral Nutritional Supplement等,中文检索词包括:食管癌、食管肿瘤、肠内营养、口服营养补充等。

1.5研究筛选及数据提取 研究筛选及数据提取由两名研究者独立完成,分别于筛选完成后及数据提取完成后进行交叉核对,核对结果不符的则重新阅读原文献进行确认。当两名研究者出现分歧时则对该文献进行讨论或与第三位研究者协商解决。我们分别提取了原始研究的以下数据:①研究的基本信息,如第一作者、作者国家、发表时间、发表的期刊等;②评价偏倚风险的要素;③研究的一般情况,如研究对象、样本量、干预及对照措施、干预天数等;④研究的结局指标。

1.6研究偏倚风险评估 本文根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions,version5.1.0对纳入的研究进行偏倚风险评估,主要评价项目为:随机分配方案的产生、分配隐匿、盲法的使用、结局评估盲法、结局数据的完整性、选择性报告结果及其他偏倚。根据文献满足各评价项目的程度将其分为A、B、C 3个等级。

1.7统计学方法 运用RevMan5.3统计软件对提取的数据进行统计分析。若数据为分类资料则选用相对危险度(relative risk,RR)作为效应量,若数据为连续型变量资料则选用均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(Standard Mean Difference, SMD)作为效应量。P<0.05为差异有统计学意义,各研究结果间的统计学异质性采用χ2检验进行分析(检验水准α=0.1),并运用I2的结果判断各研究结果间的异质性,当I2≤50%时为轻度异质性,则采用固定效应模型。I2>50%时异质性较大,则采用随机效应模型进行分析,并进行敏感性分析排除对异质性影响较大的低质量研究。发表偏倚通过绘制漏斗图进行评价。

2 结 果

2.1研究选择 通过计算机检索共检索出759篇文献及研究,运用EndnoteX9文献管理软件对检索出的文献进行初步筛选,剔除重复及非RCT研究共146篇。随后对文献的标题及摘要进行筛选,共有114篇文献获取全文进行进一步筛选,最终有28项研究纳入定性分析,18个RCT研究纳入meta分析。研究筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果 本文纳入研究共18篇,共涉及研究对象1732人。具体研究的基本特征见表1,营养相关特征见表2,各研究所分析的并发症情况见表3。偏倚风险评估结果见图2及表4。

表4 纳入研究的质量评价

图2 偏倚风险摘要

2.3meta分析结果

2.3.1并发症发生率 共纳入9项[5, 8, 10, 11, 13-15, 19, 21]研究,涉及1019名研究对象。经固定效应模型meta分析发现干预组并发症发生率显著低于对照组(RR=0.50,95%CI: 0.39, 0.64,P<0.01),异质性差异无统计学意义(I2=15%,P=0.31)。见图3。

图3 并发症发生率

2.3.2术后首次肛门排气时间 共纳入研究4项[9, 10, 14, 21],涉及研究对象677人。经随机效应模型分析,干预组术后首次肛门排气时间显著小于对照组(MD=-33.32,95%CI: -54.27, -12.36,P<0.01)。研究间异质性差异有统计学意义(I2=99%,P<0.01),见图4。

图4 术后首次肛门排气时间

2.3.3住院时间 共纳入研究6项[8-11, 20, 22],共534名研究对象。经固定效应模型分析显示干预组住院时间显著低于对照组(MD=-1.40,95%CI: -2.25, -0.56,P<0.01),异质性差异无统计学意义(I2=27%,P=0.23)。见图5。

图5 住院时间

2.3.4住院费用 共纳入研究3项[6, 9, 19],涉及研究对象394名,经随机效应模型meta分析发现干预组住院费用与对照组无显著差异(MD=-0.16,95%CI: -1.37, 1.06,P=0.80), 研究间异质性差异有统计学意义(I2=68%,P=0.04)。见图6。

图6 住院费用

2.3.5生活质量差异 纳入的研究中共有11项[6-8, 11, 12, 15-20]评估了研究对象的生活质量,但由于评价生活质量的量表有所不同(厌食/恶液质治疗的功能评估FAACT[18]、生活质量量表SF-36[12, 15]、食管癌患者补充量表QLQ-OES18[16]、生命质量测定量表 QLQ-C30[6-8, 11, 19-20]),并且2项[6-7]研究未报告具体结果,因此最终只分析了运用欧洲癌症治疗研究组织(EORTC The European Organization for Research and Treatment of Cancer)生命质量测定量表QLQ-C30的5项[8, 11, 17, 19-20]研究,涉及研究对象203人,运用固定效应模型分析发现干预组与对照组总体生活质量差异无统计学意义(MD=2.39,95%CI: -2.02, 6.80,P=0.29),未检查出统计学异质性(I2=0%,P=0.74)。见图7。

图7 生活质量

2.4发表偏倚 以并发症发生率这一结局指标为例绘制漏斗图评估发表偏倚,对比漏斗图两侧研究分布的对称性发现不完全对称,见图8。其他结局指标所绘制漏斗图均存在一定的不对称表现,因此可能存在一定的发表偏倚。

2.5敏感性分析 对各结局指标进行敏感性分析,在剔除单个研究后合并结果无明显改变。在改变效应模型及效应量后结果均无明显变化,提示结果具有一定稳定性。

3 讨 论

肿瘤患者由于疾病自身因素,治疗的不良反应及营养意识薄弱等原因普遍存在进食量少、营养状况差的情况,丛明华等[23]研究发现住院肿瘤患者能量和蛋白质摄入量仅达目标需求量的65.3%及74.4%。其中34.0%的患者能量摄入甚至不足目标量60.0%。同时,由于食管特殊的解剖位置和生理功能,导致食管癌患者的营养不良发生率远高于其他肿瘤类型[24]。作为食管癌最常见的治疗方式,手术不仅使机体处于应激及高分解代谢状态,而且破坏了消化道的正常生理功能,这进一步加重了食管癌患者营养不良的程度,因此对食管癌术后患者实施营养治疗十分必要。肠内营养作为营养治疗的首选方式,具有更符合生理,保护肠屏障,患者接受度高及价格相对低廉的优点,既往研究也显示肠内营养对于改善食管癌术后患者临床结局有较好效果[25]。相较于同等质量及体积的常规饮食,肠内营养制剂具有能量密度高,营养全面,搭配合理,易于消化吸收,低渣等特点,更适用于食管癌患者术后恢复。

本文经汇总4项研究[9, 10, 14, 21]结果发现术后接受肠内营养治疗的患者首次肛门排气时间更短,而肛门排气是肠道功能恢复的重要标志[26],因此可认为肠内营养治疗有助于肠道功能恢复。Wan等[27]研究发现70%的肠道黏膜营养供应来自于肠腔内的营养物质,肠内营养制剂相较于自然食物制备的流食更容易满足肠黏膜的营养需要,能够避免患者术后由于营养摄入不足而导致肠黏膜受损,从而加快肠道功能恢复。另外,充足的肠内营养供应除可直接营养肠黏膜细胞以外,还具有刺激生长因子的产生,调控肠道微生态,激活肠碱性磷酸酶产生的作用[28],这不仅能够保证肠黏膜屏障的完整性,防止菌群异位,还可促进免疫功能的恢复,避免术后并发症的发生。本研究汇总9项研究[5, 8, 10, 11, 13-15, 19, 21]的结果也证实了这一观点。正是由于营养状况的改善,术后并发症的减少,肠道功能的更快恢复,使用肠内营养干预的患者住院时间更短,这与郭根军[29]的回顾性研究结果一致。

关于肠内营养治疗对患者住院费用的影响,本文汇总3项研究[6, 9, 19]结果发现营养干预组与对照组结果无差异,出现这样的结果可能与纳入分析的研究较少有关,并且对于住院费用的分析所纳入的3项研究分别来自于不同国家(荷兰、英国、中国),由于医疗水平及消费水平差异等问题,可能导致结果存在一定偏倚。与此同时也表明使用肠内营养治疗在降低术后并发症、促进肠道功能恢复及缩短住院时间的同时,并没有增加患者的住院费用,这正符合当前我国医疗保险疾病诊断相关分组(diagnosis related groups,DRG)支付制度的要求。生活质量是患者临床结局的重要预测因子[30],对患者后续的治疗及预后有着重要的作用。本文结合5项[8, 11, 17, 19, 20]结果发现,营养支持组与对照组在生活质量评分上差异无统计学意义,可能是由于生活质量评定的方法多具有较强的主观性,与调查人员的调查方法、研究对象的理解能力及试验设计有着密不可分的关系,并且本文纳入生活质量评价的研究较少,因此对结果造成了一定的影响。

本文通过对18项随机对照试验进行meta分析,结果表明食管癌患者术后进行肠内营养治疗可降低并发症发生率,缩短术后首次排气时间及住院时间。这为临床实施科学规范的营养治疗,医保付费政策制定提供了参考依据。但本文仍存在一定的局限性:本文所纳入的研究大部分未对盲法及分组隐匿进行汇报,且大部分研究的质量等级为B级,可能导致结果存在一定的选择及调查偏倚。同时各研究的研究对象肿瘤分期、干预方法及干预时间等都存在着一定的差异,这也可能导致研究结果存在异质性,因此肠内营养是否可改善食管癌患者术后临床结局还需要质量更高、样本量更大的研究进行进一步验证。

综上所述,相较于常规饮食和营养咨询,肠内营养治疗在降低并发症发生率,促进患者肠道功能恢复,缩短住院时间方面具有一定优势。