左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展

于晓东,任晓艺,刘美霞

(1.河北北方学院研究生院,河北 张家口 075000;2.华北理工大学研究生院,河北 唐山 063000;3.河北省人民医院 心血管内科,河北 石家庄 050000)

就目前已知的左西孟旦应用现状,较为广泛的仍是心血管疾病领域。在心脏疾病合并其他系统疾病存在时,左西孟旦的应用可起到叠加作用,除此之外,在单系统疾病时亦起到令人惊喜的作用。关于左西孟旦的作用机制,研究较为广泛的仍是肌丝钙敏化(正性肌力)及ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)激活(血管扩张及心肌保护),简单理解肌肉收缩过程,经刺激产生动作电位,沿横管传导至肌肉内质网释放Ca2+,Ca2+与肌钙蛋白 C结合,致使构象改变,原肌球蛋白与肌动蛋白分离,促使肌动蛋白与肌球蛋白(横桥)结合,产生肌肉收缩。左西孟旦可以直接与肌钙蛋白 C的氨基酸氨基末端结合,稳定Ca2+诱导的心肌纤维空间结构,促进肌动蛋白与横桥结合,提高心肌反应性,增加心肌收缩力。整体过程无需通过细胞膜去极化即不会影响细胞内电流变化,所以不会增加细胞内 Ca2+浓度和耗氧量,减少细胞受损程度,抑制细胞凋亡;此外左西孟旦可通过促进开放不同位置的KATP,产生强烈扩张全身血管、增加组织灌注、促进全身自发循环及降低心脏负荷等作用;对于抑制炎症因子及细胞凋亡、降低线粒体凋亡等其他机制仍在不断探索[1]。

1 左西孟旦在右心衰竭中的应用

左西孟旦作为一种新型正性肌力药物广泛应用于临床,研究发现其对右心衰竭患者的影响可能是安全有效的。急性肺栓塞可能出现血流动力学不稳定,肺血管阻塞和血管收缩共同作用引起右心室后负荷增加,进而导致右心衰竭。研究发现与左西孟旦联合应用后,白细胞介素-1和凝血酶对纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)和组织因子(tissue factor,TF)的影响分别减弱50%和45%,且呈剂量和时间依赖性,还可降低TF和PAI-1的活性,进而说明左西孟旦可以下调活化的内皮细胞促血栓和抗纤溶生物分子TF和PAI-1的表达,起到抗血栓及促纤溶的作用,降低右心衰竭的发生率[2]。此外研究发现左西孟旦在不影响右心室心肌耗氧量的情况下, 通过增加右心室外径可改善右心室能量代谢(P<0.01)[3]。左西孟旦对右心衰竭具有潜在的治疗价值, 可扩展左西孟旦的临床应用范围。一项关于左西孟旦、米力农的动物实验提示左西孟旦在不增加右心室机械功的情况下,通过诱导肺血管扩张,降低右心室压力和容量(P<0.01),改善右心室功能和心输出量(P<0.05),显示出有益的血流动力学特征[4]。汪雁博等[5]选取79例急性失代偿性心脏衰竭患者应用左西孟旦后评价其右心功能,发现应用左西孟旦治疗24 h后左心室射血分数、右心室面积变化分数、右心房室瓣环收缩期位移高于安慰剂组,肺动脉收缩压低于安慰剂组,差异均有统计学意义,以此说明左西孟旦可以改善急性失代偿性心脏衰竭患者右心功能,降低肺动脉压力,但样本量较小,缺乏足够的统计例数,还需扩大样本量进一步研究。一项纳入580例患者的meta分析中,对左西孟旦应用于右心功能不全患者的潜在影响进行了分析,通过右心功能相关参数评估右心功能,发现左西孟旦较对照组可大幅度降低肺动脉收缩压(95%CI:-7.23～-3.21,P<0.05)、心肌综合指数(95%CI:-0.22～-0.18,P<0.05)及肺血管阻力(95%CI:-67.75～-11.93,P<0.05),此外可明显增加右心室面积变化分数及右心房室瓣环收缩期位移值[6]。结合上述数据,可以得出结论,左西孟旦兼具增强心肌收缩力及舒张血管双重作用,对于右心衰竭的治疗有着良好的治疗前景。

2 左西孟旦在肾功能不全中的应用

左西孟旦对肾脏的影响,目前比较认可的机制是左西孟旦通过改善全身血流动力学(增加心输出量和降低中心静脉压)和肾血流动力学(舒张肾小球入球动脉)间接保护肾脏,还可通过抗炎、改善线粒体功能及抗凋亡作用直接保护肾脏。有研究探讨左西孟旦对早期糖尿病肾病的影响,发现应用左西孟旦可增加血浆总抗氧化能力,降低肿瘤坏死因子-α的含量,说明左西孟旦可通过抗炎抗氧化作用保护肾脏[7]。还有研究在大鼠急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)模型的实验中应用左西孟旦,发现在应用左西孟旦治疗后肌酐、血尿素氮和促炎细胞因子水平升高和肾小管损伤重出现明显逆转(P<0.05),线粒体结构明显改善,肿胀明显减轻[8]。此外,一项随机分为2组(左西孟旦和多巴酚丁胺)的双盲临床试验证实,左西孟旦对心脏手术后低心输出量综合征患者的肾功能有益,其作用与心输出量和血管张力无关,可能与其独特的药理作用相关[9]。以上为左西孟旦直接对肾脏改善机制,此外,左西孟旦可通过改善心力衰竭的血流动力学异常来发挥继发效益。一项研究评估左西孟旦对左心功能不全患者围术期肾脏的保护作用,共纳入2046例,发现与对照组相比左西孟旦可明显降低术后AKI发生率(OR=0.44,P=0.0001)、肾脏替代治疗使用率(OR=0.63,P=0.02)及死亡率(OR=0.49,P<0.01),改善重症监护室停留时间(P=0.005)[10]。一篇纳入10项随机对照试验,共674例的meta分析评价左西孟旦对心脏衰竭患者心肾功能的影响,肾小球滤过率改善高于对照组,肌酐及尿素氮水平低于对照组(P<0.05)[11]。多重荟萃分析了左西孟旦对左心功能不全患者肾功能的潜在影响,分析的数据来自包括5069例患者的28项研究,左心功能不全患者给予左西孟旦治疗后,血肌酐水平降低(标准化差值-0.28,95%CI:-0.48～0.09,P<0.01),同时明显降低急性肾功能不全发生率(相对危险度0.75,95%CI:0.60～0.95,P=0.017)[12]。根据以上数据,可以推断左西孟旦可明显改善心功能不全患者的肾功能。

3 左西孟旦在中枢神经系统中的应用

尽管在过去10年中心脏骤停后成功复苏的数量有所增加,但存活率和出院率以及长期结果并没有实质性改善。为实现患者良好的神经认知功能这一最终目标,复苏成功和患者预后之间的差异需要更有效和更新颖的治疗策略来实施。脑氧合是最小化损伤的关键,因此,目前的概念旨在改善受损的脑灌注,提高脑组织氧合水平。左西孟旦独特的药理作用及能通过血脑屏障的特性,为改善脑组织供氧提供新的方向。有研究通过人工构建大鼠短暂性脊髓缺血模型,评估再灌注后梗死大小,脑肿胀程度及神经系统的结局,发现应用左西孟旦后肿胀程度不明显(P<0.05),梗死面积限制了40%,说明左西孟旦可以通过改善缺血再灌注损伤达到神经保护,但不能证明神经系统结局的改善(P=0.12)[13]。Plaschke等[14]为探索左西孟旦是否对神经存在长期保护作用做了进一步研究,证实左西孟旦可显示出抗炎和抗凋亡特性,但未能显示出长期的神经保护作用。左西孟旦的神经保护机制独立于任何心循环效应。García-Bardon等[15]通过动物实验评价室颤引起心脏骤停后的血流动力学参数及脑灌注水平,发现左西孟旦组的动物表现出更高的脑组织氧分压水平(P<0.05)且不伴有心输出量或脑灌注的增加,证明左西孟旦在细胞水平上具有直接的介导效应,侧面推测左西孟旦对各种原因引起的脑灌注不足有明显改善作用。

4 左西孟旦在肝功能受损中的应用

左西孟旦可明显改善由于缺血再灌注导致的重要器官损伤。有研究针对离体肝脏细胞进行实验,发现对细胞释放一氧化氮存在剂量依赖性,引发对肝脏过氧化的保护,更好的保护肝脏的完整性和功能[16]。另一项研究通过切除大鼠的70%肝脏后评估7天内生存效果和生化特征,发现经左西孟旦预处理后生存率显著提高(P<0.01)[17]。这些发现给肝脏外科手术带来启示,特别是对离体肝组织进行处理有重要意义。Grossini等[18]通过测量肝淤血模型中的肝脏微循环及门静脉血流量,推断左西孟旦可能是选择性肝血管扩张剂,降低肝脏血管阻力,增加肝脏血流量。在进一步研究中,Suaktc等[19]选取了38只大鼠在缺血诱导前给药,随后建立缺血再灌注过程,测定髓过氧化物酶、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferas,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)及肿瘤坏死因子-α水平,结果显示与空白对照相比,左西孟旦组给药后可减轻肝脏缺血再灌注损伤后的炎症和氧化应激。此外,左西孟旦对联合多系统疾病存在时发挥叠加作用,针对心力衰竭患者引起的肝功能异常发挥继发效益。研究发现终末期心脏衰竭患者应用左西孟旦24 h后,可明显改善患者心功能及降低AST、ALT水平(P<0.05)[20]。Zemljic等[21]进行了一项涉及299例慢性心脏衰竭患者的随机试验,评价胆红素、AST、ALT水平,发现与空白对照组相比左西孟旦可明显改善肝功能指标, 差异有统计学意义。相反,一项随机对照试验显示对肝功能水平影响无显著变化,但是纳入的患者是基于重症冠心病所致心脏衰竭,且样本数量较少,这使得监测左西孟旦对肝功能的影响存在不足[22]。根据以上相关试验推断对于晚期心脏衰竭患者应用左西孟旦可能会减缓淤血性肝硬化的发展,为临床药物应用提供了新的线索。

5 左西孟旦在肠道微循环中的作用

引起肠道微循环障碍的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注损伤、氧自由基的异常激活、细胞因子及免疫系统调节紊乱等,机制复杂并相互关联。某动物实验研究复苏后的AKI大鼠磷酸化细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)的表达水平降低,经左西孟旦治疗后磷酸化ERK表达水平升高,说明左西孟旦可激活ERK信号[8]。ERK通路是一种典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,参与多种生理活动,包括基因表达、细胞周期调控、细胞运动、应激诱导炎症、细胞凋亡及促进肿瘤细胞增殖等。从而猜测左西孟旦激活ERK信号对改善肠道微循环障碍是有意义的。早期报道证明左西孟旦通过调节KATP通道的活性改变血管平滑肌电位,控制血管收缩,降低血管阻力改变肠道血液循环,对肠道损伤有保护作用,为进一步证实这一观点,王世伟等[23]对30只大鼠建立心脏骤停-复苏的模型,评估大鼠肠道微循环指标及肠道病理组织,发现应用左西孟旦后肠道微循环指标明显改善,肠管水肿、淤血损伤减轻(P<0.05)。左西孟旦可改善肠道微循环障碍、减轻肠道损伤,其涉及机制尚不明确,多为推测性结论,研究主要针对动物实验,缺乏临床数据,希望能在更大的前瞻性随机研究中得到证实。

6 左西孟旦在呼吸系统中的作用

过度机械通气引起肺部结构和功能紊乱,气体交换效率降低,缺氧性肺血管收缩导致心肺改变,进而引起肺动脉高压和右心衰竭。Boost等[24]通过动物实验阐明预防性吸入一种具有肺血管扩张特性的钙敏化剂(左西孟旦)可明显减轻呼吸机相关性肺损伤、提高短期存活率并减少炎症介质的释放。受实验及技术的限制,Gürbüzel等[25]为进一步探索将博来霉素注入大鼠体内诱导肺纤维化模型,经生化和组织病理学评估表明,左西孟旦具有抗肺纤维化作用,其抗纤维化作用不存在剂量依赖反应。此外,左西孟旦能够激活气道平滑肌中的KATP,发挥 KATP介导的预防支气管收缩的潜力,并可能抑制小支气管和肺实质的不良肺外周变化,确定与肺系统相关的左西孟旦的进一步多效特性对于心肺储备减少的患者特别重要。由于正性肌力药物改变气道反应性和肺组织力学的能力尚未在控制良好的实验模型中进行比较,Fodor等[26]在离体灌注大鼠肺模型中应用乙酰胆碱诱导支气管持续收缩,发现左西孟旦能够抑制乙酰胆碱诱导、减少气道阻力,促进支气管扩张。以上基于动物研究模型的结果,并不能完全阐述左西孟旦对人体肺血管的松弛作用,Rieg等[27]对人类精密切割肺切片进行研究发现,左西孟旦能将预收缩的肺动脉或肺静脉分别放松至137%或127%,其机制涉及KATP通道的激活以及环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的形成。伴随药理机制探索的同时,欧伟根等[28]对慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常规治疗基础上联合应用左西孟旦,持续用药7 d后,试验组总有效率88.64%(P<0.05),相较于基础用药组总体临床疗效较高。此外,小样本研究显示对脱离机械通气困难患者应用左西孟旦可明显缩短困难脱机患者整体脱机时间,提高脱机成功率,由于其样本量较小,需进一步扩大样本前瞻性研究证实[29-30]。基于上述基础及临床试验结果得出结论,左西孟旦可改善肺损伤、减少气道阻力、促进支气管扩张,减缓呼吸系统疾病发展,对呼吸系统重症提供治疗选择。

7 结语

左西孟旦是目前心脏衰竭应用较为广泛的强心药物之一,国内外多种指南均推荐左西孟旦的应用。在临床观察研究中还发现左西孟旦对右心衰竭、肝肾功能不全、中枢神经系统、肠道微循环障碍及呼吸系统的患者有许多积极作用。左西孟旦用于上述疾病治疗的机制可能包括:肌丝钙敏化、KATP激活、抗血栓及促纤溶、抑制炎症因子及细胞凋亡、改善缺血器官再灌注损伤、激活ERK通路、抑制氧自由基激活及改善线粒体功能等。左西孟旦机制仍在探索,作用较为广泛,希望在不久的将来,能够增加更多的左西孟旦在其他系统疾病或合并多种并发症人群中使用的数据,为临床应用增加信心同时为患者带来更多的希望。