四种新型抗心力衰竭药物治疗慢性心力衰竭效果比较的网状Meta 分析

余浩瑗，王东英，冯旸，边云飞

心力衰竭（heart failure，HF）是心血管疾病晚期的主要临床表现，其全球发病率和死亡率均较高［1］。据相关研究报道，我国HF患病率约为0.9%［2］，且呈逐年上升趋势，故优化HF治疗方案非常重要［3］。目前，常规抗HF药物包括ACEI/ARB、β-受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）。研究表明，沙库巴曲缬沙坦在降低HF死亡风险和再住院风险方面优于ACEI，且美国相关指南推荐将沙库巴曲缬沙坦作为HF的一线治疗药物［4-7］。此外，研究表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2i）、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（soluble guanylate cyclase stimulators，sGCs）或omecamtiv mecarbil在降低HF患者心血管死亡风险或因HF住院风险方面有一定效果［8-12］。《2021年ESC急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》［5］也将SGLT2i、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）/ACEI/ARB、β-受体阻滞剂和MRA的“新四联疗法”作为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的一线治疗方案。本研究采用网状Meta分析方法比较了ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i或sGCs治疗慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的效果，以期为CHF患者的药物选择提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网中ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i或sGCs治疗CHF的随机对照试验，检索时限从建库至2022-10-29。根据Cochrane协作网工作手册指南与PRISMA声明制定检索策略，中文检索词：心力衰竭、慢性心力衰竭、心衰、心功能不全、沙库巴曲缬沙坦、诺欣妥、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、SGLT-2抑制剂、达格列净、恩格列净、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、sGC刺激剂、维利西呱、心肌球蛋白激活剂；英文检索词：heart failure、sacubitril/valsartan、sodium-glucose transporter 2 inhibitors、soluble guanylate cyclase stimulators、omecamtiv mecarbil；限定词：随机对照试验、RCT。检索方法为主题词与自由词相结合。此外，手动检索纳入文献的参考文献。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验，语言限制为中、英文。（2）研究对象：确诊为CHF患者，诊断标准不限。（3）干预措施：对照组采用常规抗HF治疗，包括ACEI/ARB、β-受体阻滞剂和MRA，用法用量不限；试验组在常规抗HF治疗基础上加用沙库巴曲缬沙坦或SGLT2i或sGCs或omecamtiv mecarbil。（4）结局指标：①主要结局指标：心血管死亡和因HF住院的复合事件发生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率；②堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）评分，该问卷主要用于评估CHF患者的活动耐量和生活质量，评分越高表示患者活动耐量和生活质量越好；③不良反应发生率。

1.2.2 文献排除标准 （1）重复文献、综述、动物实验、Meta分析、会议论文、述评、讲座和病例报道等；（2）非随机对照试验；（3）对照组和试验组样本量相差5倍及以上；（4）未经公开发表的学位论文；（5）无法获取原文或相关数据的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由2名研究员根据文献纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对，如遇分歧则咨询第三方协助解决，如数据不足应尽可能联系作者进行补充。提取资料包括第一作者、发表年份、国家/地区、样本量、年龄、干预措施、随访时间和结局指标。

1.4 偏倚风险评估 使用Cochrane干预措施系统评价手册中针对随机对照试验的偏倚风险评估工具，由2位研究员对纳入文献的偏倚风险进行评估，内容包括随机序列的产生、分配方案隐藏、是否对受试者和研究者使用盲法、是否对结局评估者使用盲法、结果数据完整性、是否选择性报道结果及其他偏倚风险7个条目，每个条目以“低风险”“不清楚”“高风险”进行判定。

1.5 统计学方法 使用贝叶斯统计方法进行网状Meta分析，使用Review Manager 5.3、Stata 17.0软件进行统计学处理。绘制4种抗HF药物相互比较的网状关系图，因本研究各干预措施之间不存在闭合环，因此采用一致性模型，并进行一致性检验；采用累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）比较四种新型抗HF药物治疗CHF的效果，计数资料以相对危险度（relative risk，RR）为合并效应量，计量资料以均数差（mean difference，MD）为合并效应量。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步筛选相关文献3 911篇，排除重复文献及阅读标题和摘要、阅读全文逐层筛选后，最终纳入21篇文献［7-11，13-28］，其中中文文献2篇［20-21］、英文文献19篇［7-11，13-19，22-28］；涉及45 285例CHF患者，其中对照组22 654例、试验组22 631例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

2.2 偏倚风险评估结果 21篇文献中，3篇文献［10，13，26］采用随机化分组，1篇文献［21］采用随机数字表法分组，14篇文献［7-8，11，14，17-20，22-25，27-28］未描述具体随机序列产生方法，3篇文献［9，15-16］不清楚是否产生随机序列；5篇文献［8，17，23，26-27］采用交互式计算机系统分配方案，1篇文献［25］采用Pharmacy control分配方案，15篇文献［7，9-11，13-16，18-22，24，28］未提及分配方案隐藏；3篇文献［18-20］采用单盲，16篇文献［7-11，13-14，16-17，22-28］采用双盲，2篇文献［15，21］未提及盲法；21篇文献［7-11，13-28］结果数据完整，未选择性报道结果；3篇文献［14，19-20］报道其他偏倚风险，18篇文献［7-11，13，15-18，21-28］其他偏倚风险不清楚，见图2。

图2 纳入文献偏倚风险评估结果Figure 2 Bias risk assessment results of included literature

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 心血管死亡和因HF住院复合事件发生率 13篇文献［7-8，10-11，13-16，19，23-24，26，28］报道了心血管死亡和因HF住院复合事件发生率，网状Meta分析结果显示，行ARNI+常规抗HF治疗、sGCs+常规抗HF治疗、SGLT2i+常规抗HF治疗者心血管死亡和因HF住院复合事件发生率低于行常规抗HF治疗者，行omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗者心血管死亡和因HF住院复合事件发生率高于行ARNI+常规抗HF治疗、SGLT2i+常规抗HF治疗者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图3、表2。根据SUCRA排序依次为SGLT2i+常规抗HF治疗（95.4%）、ARNI+常规抗HF治疗（90.8%）、sGCs+常规抗HF治疗（69.1%）、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗（69.5%）、常规抗HF治疗（95.0%）。

表2 四种新型抗HF药物对CHF患者心血管死亡和因HF住院复合事件发生率影响的网状Meta分析结果〔RR（95%CI）〕Table 2 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the incidence of complex events of cardiovascular death and hospitalization due to in CHF patients

图3 四种新型抗HF药物对CHF患者心血管死亡和因HF住院复合事件发生率影响的网状关系图Figure 3 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the incidence of complex events of cardiovascular death and hospitalization due to in CHF patients

2.3.2 因HF再住院率 20篇文献［7-11，13-26，28］报道了因HF再住院率，网状Meta分析结果显示，行ARNI+常规抗HF治疗、SGLT2i+常规抗HF治疗者因HF再住院率低于行常规抗HF治疗者，行omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗者因HF再住院率高于行ARNI+常规抗HF治疗者，行SGLT2i+常规抗HF治疗者因HF再住院率低于行ARNI+常规抗HF治疗、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗、sGCs+常规抗HF治疗者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图4、表3。根据SUCRA排序依次为SGLT2i+常规抗HF治疗（99.5%）、ARNI+常规抗HF治疗（97.4%）、sGCs+常规抗HF治疗（81.2%）、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗（66.1%）、常规抗HF治疗（80.3%）。

表3 四种新型抗HF药物对CHF患者因HF再住院率影响的网状Meta分析结果〔RR（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the rehospitalization rate due to HF in CHF patients

图4 四种新型抗HF药物对CHF患者因HF再住院率影响的网状关系图Figure 4 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the rehospitalization rate due to HF in CHF patients

2.3.3 心血管死亡率 18篇文献［7-11，13-16，19-26，28］报道了心血管死亡率，网状Meta分析结果显示，行ARNI+常规抗HF治疗、SGLT2i+常规抗HF治疗者心血管死亡率低于行常规抗HF治疗者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图5、表4。根据SUCRA排序依次为ARNI+常规抗HF治疗（71.8%）、SGLT2i+常规抗HF治疗（58.9%）、sGCs+常规抗HF治疗（55.0%）、常规抗HF治疗（55.5%）、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗（53.9%）。

表4 四种新型抗HF药物对CHF患者心血管死亡率影响的网状Meta分析结果〔RR（95%CI）〕Table 4 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the cardiovascular mortality in CHF patients

图5 四种新型抗HF药物对CHF患者心血管死亡率影响的网状关系图Figure 5 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the cardiovascular mortality in CHF patients

2.3.4 全因死亡率 18篇文献［7-11，13-17，19，22-28］报道了全因死亡率，网状Meta分析结果显示，行ARNI+常规抗HF治疗者全因死亡率低于行常规抗HF治疗者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图6、表5。根据SUCRA排序依次为ARNI+常规抗HF治疗（43.0%）、SGLT2i+常规抗HF治疗（37.9%）、常规抗HF治疗（22.8%）、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗（21.1%）、sGCs+常规抗HF治疗（26.7%）。

表5 四种新型抗HF药物对CHF患者全因死亡率影响的网状Meta分析结果〔RR（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis results of the effects of four new anti-HF drugs on the all-cause mortality in CHF patients

图6 四种新型抗HF药物对CHF患者全因死亡率影响的网状关系图Figure 6 Network relation diagram of the effects of four new anti-HF drugs on the all-cause mortality in CHF patients

2.3.5 KCCQ评分 9篇文献［7-8，11，13，16-17，19，25-26］报道了KCCQ评分，网状Meta分析结果显示，行SGLT2i+常规抗HF治疗者KCCQ评分高于行常规抗HF治疗、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图7、表6。根据SUCRA排序依次为SGLT2i+常规抗HF治疗（96.0%）、ARNI+常规抗HF治疗（81.5%）、常规抗HF治疗（69.2%）、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗（71.8%）。

2.4 不良反应发生率 17篇文献［7-10，13-14，16-21，23-27］报道了不良反应发生率，包括高钾血症、低血压、肾功能下降、晕厥、尿路感染、骨折、低血糖，且稀释药物或继续观察后不良反应自行缓解，因为部分研究未记录不良反应，且不良反应的标准、分类和评估方法可能存在差异，故暂不做进一步分析。

2.5 发表偏倚 倒漏斗图分析结果显示，报道心血管死亡和因HF住院复合事件发生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率的文献大致对称地分布于漏斗图两侧，提示存在小样本效应或发表偏倚的可能性较小，见图8。

图8 报道结局指标文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 8 Inverted funnel plot of the literature reporting the outcome indicators

3 讨论

近年越来越多抗HF药物的出现使优化HF治疗方案成为可能，但缺少新型抗HF药物治疗效果的直接对比分析。因此，本研究采用网状Meta分析评价了ARNI、omecamtiv mecarbil、SGLT2i、sGCs四种新型抗HF药物治疗CHF的效果，以期为CHF患者的药物选择提供循证依据。

ARNI的代表药物是沙库巴曲缬沙坦，其可通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和利钠肽系统而发挥预防和逆转心室重构、降低心脏前后负荷、维持水钠平衡等作用［29-30］。相关指南推荐，对于NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步降低HF住院和死亡风险（Ⅰ，B）［5，31］。omecamtiv mecarbil是一种新型心肌肌球蛋白激动剂，其通过直接调节心脏肌节功能而改善心肌功能和心肌收缩力［11，22］。虽然omecamtiv mecarbil治疗HF的效果不及ARNI、SGLT2i，但其是首个可以改善HFrEF患者临床预后的正性肌力药物。SGLT2i是一种新型口服降糖药，其通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收而达到增加尿糖、降低血糖的目的，除利尿及影响血流动力学外，其还对心肌代谢、离子转运蛋白、脂肪因子、血管功能有影响，进而可以改善HF患者预后［32-34］。在HF指南中，SGLT2i被认为是HFrEF的一线治疗方案，并将HF的“金三角”治疗方案变为“新四联”治疗方案［5，35］。研究表明，对于有或无HF和心血管疾病史的2型糖尿病患者，SGLT2i（恩格列净、达格列净和卡格列净）能在很大程度上降低HF住院风险，改善心血管结局［36］。研究表明，NO-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷信号通路在调节血管收缩、组织纤维化、氧化应激等方面起重要作用［37］。在HFrEF中，维利西呱可直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，使其对内源性NO敏感，提高环鸟苷单磷酸水平，对血流动力学及血管和心肌功能具有积极影响，从而对心脏产生保护作用［10，24］。

本网状Meta分析结果显示，四种新型抗HF药物在降低CHF患者心血管死亡和因HF住院复合事件发生率、因HF再住院率、心血管死亡率、全因死亡率及提高KCCQ评分方面各有优势。行ARNI+常规抗HF治疗、sGCs+常规抗HF治疗、SGLT2i+常规抗HF治疗者心血管死亡和因HF住院复合事件发生率低于行常规抗HF治疗者，行omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗者心血管死亡和因HF住院复合事件发生率高于行ARNI+常规抗HF治疗、SGLT2i+常规抗HF治疗者；SUCRA最大的为SGLT2i+常规抗HF治疗，提示SGLT2i+常规抗HF治疗能有效降低CHF患者心血管死亡和因HF住院复合事件发生率。行ARNI+常规抗HF治疗、SGLT2i+常规抗HF治疗者因HF再住院率低于行常规抗HF治疗者，行omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗者因HF再住院率高于行ARNI+常规抗HF治疗者，行SGLT2i+常规抗HF治疗者因HF再住院率低于行ARNI+常规抗HF治疗、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗、sGCs+常规抗HF治疗者，SUCRA最大的为SGLT2i+常规抗HF治疗，提示SGLT2i+常规抗HF治疗能有效降低CHF患者因HF再住院率。行ARNI+常规抗HF治疗、SGLT2i+常规抗HF治疗者心血管死亡率低于行常规抗HF治疗者，SUCRA最大的为ARNI+常规抗HF治疗，提示ARNI+常规抗HF治疗能有效降低CHF患者心血管死亡率。行ARNI+常规抗HF治疗者全因死亡率低于行常规抗HF治疗者，SUCRA最大为ARNI+常规抗HF治疗，提示ARNI+常规抗HF治疗能有效降低CHF患者全因死亡率。行SGLT2i+常规抗HF治疗者KCCQ评分高于行常规抗HF治疗、omecamtiv mecarbil+常规抗HF治疗者，SUCRA最大的为SGLT2i+常规抗HF治疗，提示SGLT2i+常规抗HF治疗能有效提高CHF患者KCCQ评分。

综上所述，ARNI和SGLT2i治疗CHF的效果优于sGCs和omecamtiv mecarbil，其中ARNI在降低CHF患者心血管死亡率和全因死亡率方面效果可能最佳，SGLT2i在降低心血管死亡和因HF住院复合事件发生率、因HF再住院率和改善患者活动耐量、生活质量方面效果可能最佳。但本研究仍存在一定局限性：（1）部分文献未具体描述随机序列的产生、分配方案隐藏、盲法，导致存在选择、测量偏倚；（2）报道KCCQ评分的文献数量较少；（3）各文献的随访时间不同，可能影响研究结论；（4）未进一步分析新型抗HF药物的安全性。因此，ARNI、SGLT2i、sGCs或omecamtiv mecarbil治疗CHF的效果仍有待更多的高质量研究进一步论证。

作者贡献：余浩瑗、王东英进行文章的构思与设计，结果分析与解释；余浩瑗、王东英、冯旸进行研究的实施与可行性分析；余浩瑗、冯旸进行数据收集、整理、分析；余浩瑗负责撰写、修订论文；边云飞负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。