医院临床须尽快将传统心梗诊断三项替换成“新三联”(hs-cTn、NT-proBNP和D二聚体)诊断标准

秦海,那开宪（.北京市朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心,北京 0005;.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 0000）

肌钙蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（MYO）是传统诊断心梗的三项指标，长期以来传统的“心梗三项”一直被称为诊断急性心肌梗死（AMI）的金标准，在临床上广泛应用，而且普及到了社区卫生服务站。

半年前，笔者去一个社区卫生服务中心医院会诊，其中有一个患者给笔者留下较深印象。该患者为男性，67岁，患糖尿病、高血压20年。近三年来常常因呼吸道感染诱发心功能不全而多次住院治疗。每一次均经消炎、扩张血管、强心、利尿、降压、降糖治疗后病情好转。一个月前，该患者又因发热、咳嗽、咳痰、气短、不能平卧入睡到某大医院就诊，查血压160/100mmHg，血糖13mmol/L，糖化血红蛋白8.2%；心电图窦性心律，完全性右束支传导阻滞，白血球及中性粒细胞高，做肺CT显示右下肺炎。因病床紧张，转至社区医院住院治疗。当地医生按肺炎、心衰、高血压、糖尿病给予消炎、强心、利尿、扩张血管、胰岛素、络活喜等常规方法治疗，一周后炎症、心衰、血糖、血压均得以控制。但是患者表示，这一次与以往感觉不同，总感到后背不适，好像有东西在背部压着发沉，与体位无关，咳嗽、咳痰时后背不适明显。多次检查中有两次肌酸激酶同工酶（CK-MB）略高，一次肌钙蛋白略高，肌红蛋白正常，多次复查心电图与入院时相同。复查胸片显示双下肺纹理重。做心脏超声心动图显示双房大，左心室肥厚，舒张功能不全。当地医生曾经请某医院医生会诊，因考虑不能够排除急性冠脉综合征（ACS），建议转院做冠状动脉造影。当笔者细致为患者检查时，发现患者双上肢脉搏强弱不一样，左侧偏弱，因此，立即为其测量双侧血压，结果显示患者右侧上肢血压150/100mmHg，左侧血压120/90mmHg，随后立即为其检查D二聚体，结果为8.07mg/L。对此，笔者指出，该患者左右上肢血压差较大、持续背部压迫感、D二聚体高，考虑患者的病症是主动脉夹层。因心肌酶谱及D二聚体指标与急性冠脉综合征不符，因此不考虑急性冠脉综合征。建议立即转院进一步诊治。患者经转院确诊为主动脉夹层，并成功行手术治疗。

针对这个案例，笔者专门组织该院医生进行了一次病例讨论。目前，我国传统心梗三项诊断标准将被新三联（hs-cTn、NT-proBNP和D二聚体）替代。无论是欧洲指南还是国内共识都强调目前在临床急性心肌梗死（AMI）诊断上，除hs-cTn外，不推荐使用其他心肌损伤标志物。众所周知，STEMI患者在发病后1小时内若得到确诊和救治，病死率可由9%降至3%，若在发病后3-4小时才得到确诊和救治，病死率将升高5倍左右。hscTn检测要比常规cTn检测更敏感，其对早期急性心肌梗死诊断要优于cTn，它能够尽快诊断急性心肌梗死以指导治疗，具有重大意义。近年来国内共识《急诊胸痛心血管标志物联合检测专家共识》特别强调hs-cTn可取代传统的心梗三项（cTn、CKMB、MYO）。事实证明，hs-cTn正“以一敌三”，将CK-MB、MYO“挤出”心梗的诊断标准。

急性胸痛在临床上不少见，作为临床医生在胸痛诊断与鉴别诊断上绝不能够仅考虑心血管疾病，尽管肺栓塞、主动脉夹层、气胸等疾病不是心血管疾病，但属临床急症，如果不及时诊断，死亡率不亚于急性心肌梗死。D二聚体检测有助于肺栓塞及主动脉夹层诊断。心力衰竭在临床上十分常见，也属于临床急症。BNP和NT-proBNP是目前国内外指南对所有疑似心力衰竭患者唯一推荐的心脏功能标志物。NT-proBNP/BNP对心衰诊断具有高度特异性和敏感性，对于ACS和肺栓塞患者还有危险分层的作用。因此，新三联的推出不仅有益于急性心肌梗死及早诊断治疗，而且有益于对心力衰竭、肺栓塞及主动脉夹层的诊断及治疗。笔者建议他们医院将传统心梗三项诊断标准替换成新三联。一个月后，该院将传统心梗三项替换成新三联，不少医生表示以往对急性心力衰竭诊断过于扩大化，但自采用新三联以来，诊断则比较严格和规范。对于急性冠脉综合征，尤其是非ST段抬高心肌梗死早期诊断更加准确，与患者及其家属谈及病情及转诊时更明确，患者及其家属对他们的信任度也因此更高了。他们还告诉笔者，有一例肿瘤患者由于长期卧床，左下肢肌间静脉血栓形成，D二聚体进行性增高，并发现患者肺动脉第二音亢进，尽管患者没有胸闷、气短等不适，考虑不排除肺栓塞，经转院证实为肺栓塞。该院院长甚至建议其他医院如果条件允许，也尽量开展这个项目。

临床上心肌损伤标志物、心脏功能标志物及血栓形成的生物标志物

临床上心肌损伤标志物有：肌红蛋白（MYO）、肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白（cTn）及高敏肌钙蛋白（hs-cTn）。心脏功能标志物是BNP和NT-proBNP。血栓形成的生物标志物是D二聚体。

CK-MB与MYO诊断急性心肌梗死是否过时

肌红蛋白（MYO）是一种氧结合血红素蛋白，是肌肉内储存氧的蛋白质，主要分布于心肌和骨骼肌组织。在急性心肌损伤时，MYO最先被释放入血液中，在症状出现约2-3小时后，血中MYO可超出正常上限。MYO在9-12小时可达到峰值，24-36小时后恢复正常，比CK-MB的释放早2-5h。MYO可作为AMI诊断的早期最灵敏的指标。需要指出的是MYO的特异性差，受到肾功能、心功能、肺功能、肿瘤、感染等多方面影响，除了检测时间窗较早之外没有任何优势，并且该优势已经被hs-cTn所替代。近10余年来，国内外指南或共识已经不把肌红蛋白作为AMI诊断的心肌标志物了。

CK也称肌酸磷酸肌酶（CPK），其在骨骼肌、心肌中的含量最多，其次是脑组织和平滑肌，肝脏、胰腺和红细胞中含量很少。CK有3种异构同工酶，即CK-MM、CK-MB、CK-BB。骨骼肌中主要含CK-MM；心肌中70%为CK-MM，20%-30%为CK-MB；脑组织、胃肠、肺及泌尿生殖系统主要含CK-BB。正常人血清中CK几乎全是CK-MM，约占94%-96%以上，CK-MB约占5%以下。若血清中CK-MB明显增高，则多提示心肌受累，与CK总活性增高相比，对判断心肌损伤有较高的特异性和敏感性。与cTn相比，CK-MB检测心肌损伤和梗死的敏感性和特异性较低，除了心肌损伤外，骨骼肌疾病也可以引起CK-MB升高；CK-MB在血中出现较为延迟；对于再梗死患者，cTn的表现更好；CK-MB并不能增加危险分层的诊断能力。早在2017年ESC的STEMI指南和2018年心肌梗死全球统一定义中，不再把CK-MB作为AMI诊断的心肌标志物。2021年ESC列举了CK-MB作为AMI诊断的心肌标志物的“七宗罪”，简单说来就是CK-MB检测心肌损伤和梗死的敏感度不如cTn；对疑似AMI患者的危险分层没有帮助；评估再梗死不如cTn；检出时间长，延误诊断；围术期心肌损伤判断不如cTn；CK-MB增加医疗成本。综上所述，CK-MB和MYO诊断急性心肌梗死已成为过去时，已完全被高敏肌钙蛋白（hs-cTn）所替代。

高敏肌钙蛋白（hs-cTn）检测急性心肌梗死相较于常规cTn检测的优势

肌钙蛋白是组成横纹肌细丝的结构蛋白，可调节肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用，由3个亚基组成，其中Tn-I和Tn-T亚基仅存在于心肌，Tn-C则存在于心肌和骨骼肌。心肌损伤后，cTn浓度升高时间早，持续时间长是理想的心肌损伤标志物，是心肌损伤的生物标志物金标准；cTn诊断急性心肌梗死的敏感性和特异性均高。在2012年ESC/ACCF/AHA/WHF颁布的第三版心肌梗死通用定义中，肌钙蛋白成为急性心肌梗死诊断的主要依据和必要条件。

hs-cTn检测比常规检测更适合用于急性胸痛的评估，hs-cTn相较于常规cTn检测的优势在于：hs-cTn对于AMI有更高的阴性预测价值；hs-cTn减少了“肌钙蛋白盲区”，使得AMI能更早地被诊断；hs-cTn导致了Ⅰ型心肌梗死（自发性心肌梗死）诊断率的显著增加（绝对增加4%、相对增加20%），不稳定型心绞痛诊断相应地降低；hs-cTn导致Ⅱ型心肌梗死（继发性心肌梗死）的诊断率提高了2倍。研究表明hs-cTn可被用作评估心肌损伤的定量指标（即hs-cTn水平越高，心肌梗死的可能性越大）：hscTn水平超过正常上限的5倍以上时，I型心肌梗死的阳性预测值超过90%；hs-cTn水平升高但不超过正常上限的3倍时，I型心肌梗死的阳性预测值仅为50%-60%，此时需要考虑其他疾病的可能。健康人群的hs-cTn水平通常都在正常范围内；hs-cTn的升降有助于鉴别急性或慢性心肌损伤（变化越大，AMI的可能性越高）。临床应用hs-cTn检测急性心肌梗死，可以大大缩短诊断时间、尽快诊断心肌梗死以指导治疗，其意义重大。

心脏功能标志物BNP及NT-proBNP二者区别

国内外指南均表明BNP和NT-proBNP检测是心力衰竭诊断、评估以及预后判断的重要手段。BNP和NT-proBNP主要由心室肌产生并分泌入血，心房肌也可产生一定量的BNP/NT-proBNP。BNP和NT-proBNP看似相似，但实则有不少区别。BNP具有利钠、利尿、扩血管等生物活性，主要在大血管降解，NT-proBNP不具有生物活性，主要经过肾脏排泄。虽然BNP具有生物活性，但NT-proBNP更适合检测。BNP的半衰期仅为20分钟，在体外的稳定性较差；NT-proBNP的半衰期为120分钟，在体外稳定性较好，有效监测时间长，血液中含量相对较高，相对于BNP更适合用于临床监测。NT-proBNP在体外的稳定性优于BNP，血清或血浆样本室温至少可稳定7d，且冻存样本可反复冻融5次，常规送检即可。BNP需采血后尽快送检，尽快检测。建议BNP/NTproBNP在采血后4h内完成送检及检测。

心脏功能标志物BNP及NT-proBNP的临床应用

BNP和NT-proBNP临床应用范围如下：早期发现的心衰患者；区分心衰和其他原因引起的呼吸困难；非心源性心衰患者的筛选和诊断；急性冠脉综合征风险评估；识别有无左室功能不全；心衰患者的分级；监测心衰治疗及预测预后；监测药物的疗效。《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》中对生物标志物BNP/NT-proBNP应用给出了以下推荐：①进行心衰筛查（Ⅱa，B），以确定心衰高危人群（心衰A期），减少向C期转变的患者。②进行诊断和鉴别诊断（Ⅰ，A）：慢性心衰的排除标准：BNP＜35pg/ml、NT-proBNP＜125pg/ml。急性心衰的排除标准：BNP＜100pg/ml，阴性预测值为90%；NT-proBNP＜300pg/ml，阴性预测值为98%-99%。急性心衰的诊断标准：BNP＞500pg/ml，阳性预测值为90%。在不同年龄和肾功能的患者中，NT-proBNP诊断急性心衰的标准不同：a.＜50岁患者，NT-proBNP＞450pg/ml；b.＞50岁患者，NT-proBNP＞900pg/ml；c.＞75岁患者，NTproBNP＞1800pg/ml；d.肾功能不全患者，NT-proBNP＞1200pg/ml；阳性预测值为88%。③判断病情的严重程度及预后（Ⅰ，A）：入院时，BNP/NT-proBNP水平越高，死亡或住院风险越高；a.NT-proBNP＞5000pg/ml，短期死亡率高；b.NT-proBNP＞1000pg/ml，长期死亡率高；出院前BNP/NT-proBNP水平测定有助于评估出院后结局。动态监测可作为评估心衰疗效的辅助手段。a.BNP/NT-proBNP降幅≥30%是治疗有效的标准；b.心衰住院期间BNP/NT-proBNP显著升高或居高不下或降幅＜30%，预示着再住院和死亡风险增加。BNP/NT-proBNP水平是慢性心衰不良预后的独立因素，检测值长期稳定提示心衰进展风险低，检测值升高预示心衰恶化。

为什么新三联中有D二聚体

D二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种纤维蛋白降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能，其水平的升高可反映体内高凝状态和继发性纤溶亢进。D二聚体可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志物，其增高提示了与体内各种原因引起的血栓性疾病相关，同时也说明了纤溶活性的增强。静脉血栓栓塞症（VTE）和非静脉血栓栓塞性疾病均可引起D二聚体水平升高。VTE包括急性肺栓塞、深静脉血栓形成（DVT）及脑静脉（窦）血栓症（CVST）等。非静脉血栓栓塞性疾病包括急性主动脉夹层（AAD）、动脉瘤破裂、脑卒中等。PE是一种较常见的潜在致命的疾病，其临床表现差异极大且缺乏特异性（从无任何表现到猝死）、常规检查无法获得直接证据，加上对该病的认识不足，常造成漏诊或误诊，而及时治疗则依赖于早期诊断。D二聚体测定是PE必备的筛查方法；＜0.5mg/L时可排除PE。D二聚体在排除急性主动脉综合征和静脉血栓栓塞的价值基本一致。D二聚体在急性主动脉夹层患者中升高。D二聚体在急性主动脉夹层患者中具有良好的阴性预测价值，D二聚体阴性大多数情况下可以有效排除主动脉夹层，敏感性0.97。D二聚体水平能够预测主动脉夹层患者的院内死亡风险，水平越高，患者死亡风险则越大。若D二聚体反复波动或突然升高，则提示夹层破裂风险较大。由此可见，“新三联”中有D二聚体，对于诊断或排除肺栓塞及主动脉夹层等致命性疾病非常关键。