经颈静脉肝内门体分流术治疗肝硬化腹水的研究进展

张倩 韩涛

作者单位：300121 天津市人民医院消化内科

腹水是肝硬化患者由代偿进展为失代偿的最常见临床表现,显著影响患者的生活质量和生存时间[1]。对于肝硬化腹水患者,限盐、使用利尿剂和大量腹腔穿刺放腹水(LVP)多数是对症治疗,而经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)通过介入途径在肝静脉与门静脉之间建立肝内分流道,显著降低门静脉压力,改善全身血液动力学状态及肾脏功能,从而有效缓解腹水。近年来TIPS技术飞速发展,聚四氟乙烯(PTFE)覆膜支架显著提高了TIPS的安全性、适用性及疗效,逐步替代裸支架在临床上得到广泛应用。不容忽视的是,TIPS在腹水治疗的应用仍面临一些问题,包括肝硬化腹水不同阶段患者的选择、应用时机的选择、TIPS治疗前需评估的关键因素及TIPS相关技术问题等。

一、主要病理生理学机制

门静脉高压和水钠潴留是腹水形成的主要病理生理学机制。门脉高压是由肝血管阻力和门静脉血流量的增加共同作用所致。肝血管阻力的增加不仅与肝硬化肝内血管结构改变有关,还与肝星状细胞激活等功能因素密切相关。根据肝硬化腹水形成的经典“周围动脉扩张假说”,门脉高压会引起肠道菌群失调和移位,一氧化氮等扩血管物质经门脉系统转运至全身血液循环,致使内脏动脉血管扩张和有效循环血容量下降,神经-体液系统被激活,导致体内水钠潴留和肾脏灌注不足。上述因素与低蛋白血症、淋巴液回流障碍等共同诱发腹水形成。近来有学者提出了肝硬化腹水形成的“炎症学说”,揭示全身炎症反应和免疫系统激活也可能参与腹水的发生发展[3]。此外,肝硬化患者为了代偿有效循环血容量减少所致的动脉压降低,心输出量常会显著增加[3-4],但随着肝硬化的进展,尤其终末期肝硬化患者,肝硬化性心肌病的发生会引起心脏代偿功能严重下降,进一步加重肾脏低灌注和水钠潴留,从而促进腹水的形成和恶化[5]。

二、TIPS治疗肝硬化腹水

在不同个体特征的肝硬化腹水患者中,TIPS的临床获益和风险有所不同。谨慎选择TIPS最佳适用人群和治疗时机是TIPS治疗成功的关键。

(一)TIPS在肝硬化腹水不同阶段的应用 经限盐和大剂量利尿剂治疗下,1年内≥3次LVP被定义为复发性腹水[1,6];而对药物治疗后无应答或LVP后早期复发的腹水被定义为难治(顽固)性腹水(RA)[6]。LVP联合白蛋白输注是治疗RA和复发性腹水的重要方法,但仅能短时提高患者血浆白蛋白水平,改善腹水症状,而TIPS治疗能够通过降低门静脉压力治疗腹水。对于RA和复发性腹水患者,该技术不仅能够有效控制腹水,还能显著降低血肌酐水平,改善蛋白质代谢和营养状态,延长等待肝移植的时间和提高无肝移植生存率。据报道,肝硬化腹水患者在“早期阶段”可通过TIPS获益[7],在腹水患者需高频次LVP而影响其生活质量之前,推荐早期进行TIPS治疗。肝硬化复发性腹水被认为是TIPS治疗腹水的“最佳窗口期”[7]。对于肝硬化RA,高频次LVP和血肌酐水平的升高均会影响TIPS疗效,因此对于具有良好肝肾功能的RA患者,应及早接受TIPS治疗,进而提高临床疗效及生存率。

(二)TIPS术前需评估的关键因素 患者的肝脏、心脏和肾脏功能状态,以及高龄、肌少症和术后HE的发生等,均会显著影响TIPS的临床疗效及术后临床转归[1,8],TIPS术前应重视评估,根据不同患者的个体特征综合考量TIPS治疗的利与弊。

1.肝脏因素:TIPS术会导致肝脏血供相对减少,进而有可能诱发肝功能衰竭。术前肝功能较差是TIPS术后3个月内发生肝衰竭或难治性HE的重要危险因素。因此,术前应重视评估肝脏功能,判断TIPS治疗的适用性,避免术后短期出现肝功能衰竭。有文献报道,Child-Pugh评分>13分或MELD评分>19分的晚期肝功能不全患者是TIPS治疗禁忌证[9],未来仍需更多临床研究确证。

2.非肝脏因素

(1)心脏功能评估:门静脉高压是腹水形成的主要决定因素,TIPS将门静脉血流直接分流入下腔静脉,从而有效改善门静脉高压,降低门静脉压力梯度(PPG)。TIPS分流的血液回流到右心房会增加心脏前负荷;门脉压力的骤降又会使脾静脉流出道的阻力减低,进一步增加门静脉经下腔静脉的回心血量[10],心输出量随之增加[5]。值得注意的是,对于既往已有或有潜在肝硬化性心肌病或其他心脏病史的患者,这种显著增加的心脏前负荷容易诱发心力衰竭。研究提示,TIPS前反映心脏舒张功能障碍的超声心动图参数,以及血脑钠肽和N端脑钠肽前体,与术后心脏和肝脏功能衰竭发生风险及预后显著相关[11]。因此,对于所有准备行TIPS的患者,术前应充分评估心脏功能,排除禁忌证[12]。

(2)肾脏功能评估:TIPS显著降低门静脉压力,使全身有效循环血容量增加,神经激素(如去甲肾上腺素、肾素、醛固酮等)激活减少,从而增加肾脏灌注,改善肾功能或阻止肾功能进一步恶化。但是,严重慢性肾脏病的患者并不推荐TIPS治疗,原因在于术中造影剂的使用可能造成急性肾损伤或者加重已有的肾损伤,常在术后48 h内出现,并与造影剂的剂量及基础肾功能相关。经颈静脉肝内门体分流术的北美临床实践推荐意见提出[12],在TIPS术前和术后均应通过血肌酐及肾小球滤过率的变化监测肾功能。TIPS治疗RA前有肾功能不全的患者应密切关注TIPS术后1周的肾脏功能情况,以避免出现进展性肾功能衰竭[12]。据报道,非酒精性脂肪性肝硬化较其他病因患者更容易在TIPS后出现肾功能受损,因此对于这些患者接受TIPS前进行肾功能评估尤为重要[12]。

(3)高龄:研究显示,高龄是TIPS术后发生显性HE和预后不良的独立预测因子[13,14]。然而,目前年龄对TIPS术后疗效及预后影响的研究数据十分有限,关于不宜接受TIPS治疗的年龄界限尚未明确,有待未来深入探究。

(4)肌少症:肝硬化患者普遍存在营养不良及肌少症[1,15]。TIPS可以改善患者肌少症的情况,增加骨骼肌。但有文献报道,肌少症是TIPS后发生HE和肝功能衰竭的独立危险因素[12],因此在判断TIPS适用性时应充分权衡评估。

(5)HE发生风险的评估:HE是TIPS术后最常见且最主要的并发症,一旦发生可极大降低患者生活质量并严重影响预后[16]。研究发现,高龄、合并糖尿病、既往HE病史、晚期肝功能不全、分流量过大(术后PPG过低)、肾功能不全、低钠血症、肌少症和术前隐性HE是TIPS术后HE发生的主要危险因素,术前应充分评估考量[12]。2021年意大利肝病学会提出,对于有难以纠正或反复发作的显性HE患者,应禁忌使用TIPS治疗[17]。

(6)术后预后评估:对TIPS治疗后患者生存率的有效预测,能够更好权衡TIPS治疗的适用性。随着覆膜支架和可控直径支架TIPS的逐步临床普及,不少学者相继提出了一些新的预后评估模型。2011年Bureau C等提出,使用基于胆红素水平和血小板计数的简单预测模型(胆红素-血小板模型)可以对TIPS术后患者生存情况进行有效评估[18]。2021年Bettinger等[19]构建了一个新的弗莱堡术后生存指数(FIPS)评分,用于筛选TIPS治疗后预后不佳的高风险患者。这些模型较经典的预后评估模型(Child-Pugh、MELD、MELD-Na等),显示出更好的预测性能,未来仍需进一步临床验证。

三、TIPS技术方面问题

了解TIPS相关技术问题,对在不增加分流相关不良事件风险的情况下实现腹水有效控制具有重要的临床意义。

(一)支架选择 近年来TIPS技术不断改进,特别是TIPS专用覆膜支架(Viatorr),被证明在提高支架通畅率、控制腹水、预防再出血及改善预后等方面均明显优于裸支架;而最新的可控覆膜支架又解决了支架自发扩张的问题,更加显著提高了TIPS的安全性、适用性及疗效。目前国内外指南均推荐TIPS治疗肝硬化腹水时优选PTFE覆膜支架[1,6,12,20]。支架形状可能会影响血流阻力和PPG。“直型”支架较“C型”支架可能会更加有效地降低血流阻力和PPG,进而减低支架血栓形成的风险[10]。因此,“直型”TIPS支架被优先推荐应用于临床。

多部指南共识均推荐使用“小型”TIPS 治疗肝硬化复发性腹水或RA。然而,关于“小型”TIPS的定义目前尚未达成一致意见,在美国肝病学会实践指南中被定义为直径<10 mm,在2022年我国专家共识和北美临床推荐意见中均被定义为直径8 mm,在欧洲肝病学会临床实践指南中没有明确的定义[1,12,14,20]。

(二)TIPS术后技术指标 门静脉穿刺是TIPS成败的关键步骤。对于肝静脉变异、闭塞或寻找困难无法实施传统TIPS的患者,可行经肝后段直接肝内门腔分流术(DIPS)穿刺门静脉。TIPS置入成功后,PPG降低至12 mmHg以下或比基线水平降低50%以上被认为可预防曲张静脉再出血,但控制肝硬化腹水所需的最佳PPG下降阈值尚未达成共识。有研究提示,PPG降低至10 mmHg以下或比基线水平降低60%以上可有效控制腹水。TIPS术后还要重视病因治疗,能够对TIPS疗效起到协同作用[14],改善预后。

四、展望

随着TIPS技术不断优化,TIPS治疗肝硬化腹水的疗效已得到广泛认可,但TIPS最佳的适用人群、治疗时机、支架的选择和能够有效控制腹水的术后PPG阈值仍需未来多中心前瞻性随机对照研究进一步阐明。总之,对目前肝硬化腹水TIPS治疗的研究进展和尚待解决问题的深入剖析,必将有助于TIPS在肝硬化腹水治疗中更规范、更合理的应用,从而进一步改善患者的生活质量和预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。