他汀类药物抗肿瘤作用机制的研究进展

曹志豪，金鹏耀，曾扬杰，任晓东*，王举波

1.贵州大学 医学院，贵州 贵阳 550025

2.中国药科大学 药学院，江苏 南京 210009

他汀类药物是一类降脂药物总称，包括阿托伐他汀、瑞托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀等。人们熟悉这些药物主要用于降低血脂、溶解斑块和预防斑块转移。然而，近年来大量的临床研究显示，他汀类药物也具备抗肿瘤作用。使用他汀类药物可降低子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、胃癌和结直肠癌的发病率[1-2]。此外，他汀类药物还能够降低食管癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌患者的死亡率[2-4]。他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可以竞争性抑制HMG-CoA 还原酶的活性，而该酶是甲羟戊酸（MVA）途径中一步不可逆反应的速率限制酶。此抑制作用不仅减少了MVA 途径的活性，也影响了MVA 途径所生成的终产物胆固醇。胆固醇在细胞膜的组成中起重要作用，影响细胞膜的流动性和脂筏结构的形成。脂筏在肿瘤细胞中参与细胞骨架的组成、蛋白质合成和信号转导等关键过程。研究表明，辛伐他汀通过减少脂筏含量来抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并且这种作用是通过MVA 途径实现的[5]。此外，肿瘤细胞通过代谢重编程满足其快速增殖的需求。在这个过程中，胆固醇的合成来源于MVA 途径，为肿瘤细胞的能量代谢提供必要的物质。另外，MVA 途径的中间产物香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）和法尼基焦磷酸（FPP）等类异戊二烯可作为小G 蛋白（如Ras、RhoA、RhoB 等）在细胞膜上的锚点，具有重要的生物学功能。GGPP 和FPP 还为这些蛋白的修饰提供底物[6]。他汀类药物通过抑制MVA 途径来阻断GGPP 和FPP 的合成，进而影响小G 蛋白在细胞膜上的定位。这一过程影响了多个信号通路，包括蛋白激酶B（Akt）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）等，从而影响与肿瘤生长、细胞分裂相关的基因和蛋白质，以达到抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移并促进凋亡的效果[7]。另外，GGPP 和MVA 的补充可以抑制他汀类药物对肿瘤细胞的杀伤作用。敲除GGPP合成酶1 则诱导肿瘤细胞发生自噬和死亡[8]。他汀类药物可以通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移、抗肿瘤血管生成、增强抗肿瘤免疫等发挥抗肿瘤作用。因此本文总结了他汀类药物的抗肿瘤作用机制，期望为他汀类药物进一步应用于肿瘤的治疗提供科学依据和理论支撑。

1 抑制肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞失控性增殖是生长、发展的基础，抑制肿瘤细胞的增殖是控制其发展的有效方法。Chen等[9]研究发现，经50 μmol/L 辛伐他汀处理24 h 后的胰腺癌细胞活力减弱，肿瘤质量减轻。研究还表明，辛伐他汀在25、50 μmol/L 处理24 h 后，均可使G0期细胞数量增加，而G2/M 期数量减少，可能将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期，从而抑制细胞的生长，并进一步抑制胰腺癌细胞的增殖。此外，辛伐他汀还可以通过下调鼻咽癌细胞中细胞周期蛋白D1 的表达，促进细胞周期抑制蛋白p21 的表达，使细胞周期停滞在G0/G1期。同时，辛伐他汀还通过降低核因子κB（NF-κB）信号通路活性抑制细胞增殖[10]。

此外，Wang 等[11]研究发现，辛伐他汀能够下调口腔鳞状细胞癌中跨膜蛋白16A（TMEM16A）基因的表达，从而减弱Ca2+激活的氯离子通道的活性，进而抑制口腔鳞状细胞癌的增殖。另外，丙酮酸激酶M2（PKM2）是糖酵解途径的限速酶，PKM2乙酰化可以增加肿瘤细胞中糖酵解途径的中间产物，促进肿瘤细胞的生长和增殖。研究显示，辛伐他汀通过降低缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达降低其下游过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的表达水平，从而降低PKM2 的活性，达到减少肝癌细胞增殖的目的[12]。

此外，氟伐他汀通过抑制异戊二烯酰化来阻碍胶质母细胞瘤中Ras 的激活，从而抑制胶质母细胞瘤的增殖[13]。在食管癌细胞系中，阿托伐他汀或辛伐他汀可以下调Toll 样受体4（TLR4）的表达，从而抑制下游的髓样分化初级应答88（MyD88）信号通路，阻滞肿瘤细胞的生长[14]。此外，阿托伐他汀还通过抑制ERKT185/Y187、CDK1T14和BRCA1S1189基因表达蛋白的磷酸化，抑制环磷酸腺苷（cAMP）和Ras 相关蛋白1（Rap1）信号通路的活性，进而抑制食管鳞状细胞癌的增殖[15]。

2 促进肿瘤细胞的凋亡

肿瘤细胞凋亡障碍是肿瘤发生、发展的重要因素，诱导肿瘤细胞凋亡是抑制肿瘤细胞发展的重要措施。他汀类药物在结直肠癌细胞[16]和胃癌细胞[17]中影响PI3K/Akt/mTOR 信号通路，该信号通路在抑制细胞凋亡方面起重要作用[18]。对于结直肠癌细胞，洛伐他汀通过上调磷酸酶、张力蛋白同源物（PTEN）的活性，使PI3K/Akt/mTOR 信号通路活性下调。此外，洛伐他汀通过抑制小G 蛋白RhoA 的活性，抑制β-连环蛋白（β-catenin）和具有PDZ 结合基序的转录共激活因子（TAZ）的表达，从而下调Wnt/ β-catenin 和替代的Wnt/YAP/TAZ 信号通路，进而促进结直肠癌细胞的凋亡[19]。阿托伐他汀抑制结肠癌HCT116 细胞的COX-2/PGE2/β-catenin通路，从而诱导HCT116 细胞凋亡[20]。

白细胞介素增强子结合因子3（ILF3）在胃癌细胞中高表达。他汀类药物可以抑制ILF3 表达，阻碍胃癌细胞的发展，发挥促凋亡作用[17]。在脑胶质瘤细胞中，阿托伐他汀通过上调miR-146a 的表达，抑制PI3K/Akt 信号通路以诱导肿瘤细胞凋亡[21]。阿托伐他汀还可以通过下调小G 蛋白的活性抑制瘦素（LEP）诱导的Akt 途径的激活，增强喜树碱诱导的细胞凋亡[22]。此外，阿托伐他汀通过下调抗凋亡蛋白B 细胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表达，上调促凋亡蛋白Bcl-2 相关X 蛋白（Bax）的表达，促进肿瘤细胞的凋亡[23]。

辛伐他汀能下调肾上腺皮质癌细胞中雌激素受体α 及其靶点呼吸链复合物IV 的活性，抑制线粒体呼吸功能[24]。阿托伐他汀能下调肝癌细胞中抗氧化剂的主要调节因子核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达，降低线粒体膜电位，使活性氧（ROS）聚集，影响线粒体功能，促进肿瘤细胞凋亡[25]。匹伐他汀通过阻断细胞的自噬通量使叉头蛋白O3a（FOXO3a）积累，激活PERK-CHOP 通路诱导内质网的应激，诱导细胞凋亡[26]。

3 抑制肿瘤细胞侵袭和迁移

肿瘤细胞通过侵袭和迁移对其邻近组织和其他器官造成侵害，阻止肿瘤细胞的侵袭和迁移是阻止肿瘤发展的有效途径。大量研究表明，他汀类药物在抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭方面发挥着重要作用。

研究发现，辛伐他汀能有效抑制套细胞淋巴瘤的侵袭和迁移[27]。此外，辛伐他汀还能抑制慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞黏附和迁移，其机制是辛伐他汀下调了CLL 细胞归巢的趋化因子C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）与CXCL13 诱导的CLL 细胞黏附和迁移[28]。辛伐他汀还能通过下调氯化锂和Wnt 激动剂1 诱导的Wnt4、总β-catenin和非磷酸化的β-catenin 的表达来抑制Wnt/β-catenin途径，从而阻碍子宫肌瘤细胞的侵袭和迁移[29]。在肾细胞癌细胞系中，辛伐他汀上调双特异性蛋白磷酸酶5（DUSP5）的表达，同时下调死盒螺旋酶5（DDX5）的表达，从而抑制细胞的侵袭和迁移[30]。另外，辛伐他汀在人急性髓系白血病细胞中通过下调miR-19a-3p 的表达来调控HIF-1α 的水平，从而影响miR-19a-3p/HIF-1α 轴，抑制人急性髓系白血病细胞的侵袭和迁移[31]。

上皮–间质转化（EMT）和基质金属蛋白酶（MMP）蛋白的表达水平与肿瘤的浸润和转移密切相关。研究人员发现，阿托伐他汀可以通过抑制EMT 以及下调MMP-2 和MMP-9 的表达水平来阻碍前列腺癌细胞的侵袭和迁移[32]。

在乳腺癌细胞中，西伐他汀通过抑制白细胞介素-6（IL-6）的活性，导致Src-YAP-IL6 信号通路受到抑制[33]。此外，阿托伐他汀诱导小G 蛋白RhoB的表达，从而降低PTEN/Akt 信号通路的活性，进而发挥抗侵袭作用[34]。

垂体瘤转化基因-1（PTTG1）作为促乳腺癌细胞侵袭和迁移的关键基因在细胞周期和DNA 损伤修复方面具有调节作用。研究发现，辛伐他汀能显著降低PTTG1 的表达，从而抑制其下游相关蛋白如MMP-2、c-Myc 原癌基因（c-Myc）、成纤维细胞生长因子2（FGF-2）和细胞周期蛋白D3（cyclin D3）的表达，从而阻止乳腺癌细胞的侵袭和迁移[35]。

4 抗肿瘤血管生成

在肿瘤的发生、发展过程中，肿瘤细胞会释放相关蛋白，刺激新的血管生成以获取氧气和营养物质。因此，阻止肿瘤血管生成是抑制肿瘤生长的一种方法。研究表明，阿托伐他汀可以减少血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而抑制血管生成[36]。同样地，Mirzaei 等[37]研究发现，在前列腺细胞中，辛伐他汀通过下调VEGF的表达来发挥抗血管生成作用。此外，辛伐他汀还能通过促进乳腺癌细胞中AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，抑制HIF-1α 的表达，进而降低促血管生成相关因子的蛋白表达，从而阻止肿瘤血管生成[38]。Hu 等[39]研究发现，匹伐他汀通过抑制Ras/Raf/MEK、PI3K/Akt/mTOR信号通路在体内外都能抑制肺癌血管生成。

5 增强抗肿瘤免疫

在正常情况下，身体的免疫系统始终处于工作状态。然而，肿瘤细胞能够伪装自己，增强免疫逃逸能力，从而逃避免疫系统的攻击。当肿瘤细胞膜表面的程序性死亡配体1（PD-L1）与激活的T 细胞膜表面的程序性死亡受体1（PD-1）结合时，会向免疫系统发送抑制免疫的信号，导致T 细胞数量减少、活性减弱，免疫分子和免疫活性物质的表达下调，从而使机体的免疫能力减弱，有利于肿瘤细胞完成免疫逃逸。然而，阿托伐他汀可以通过抑制肝癌细胞中干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达来降低PD-L1 的表达，从而促进机体对抗肿瘤的免疫反应[40]。

在黑色素瘤细胞和肺癌细胞中，辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀可以通过影响Akt和β-catenin 途径来抑制PD-L1 的表达[41]。此外，在结直肠癌细胞中，辛伐他汀通过下调SNHG29 的表达，减弱其与Yes 相关蛋白（YAP）的相互作用，从而促进YAP 蛋白的磷酸化，抑制PD-L1 的表达，增强CD8+T 细胞对肿瘤的杀伤作用[42]。

干扰素基因刺激因子（STING）在固有免疫中起重要作用，而环状GMP-AMP 合成酶（cGAS）-STING 信号通路能够感知胞质中异常存在的双链DNA。在结肠癌中，洛伐他汀作为含有Src 同源性区域2 结构域的磷酸酶-2（SHP2）的激动剂，能增强SHP2 的活性，促进其诱导多聚ADP 核糖聚合酶1（PARP1）的去磷酸化，从而抑制PARP1 的活性，导致DNA 修复受到抑制，双链DNA 数量增加，进而促进cGAS-STING 信号通路的激活，发挥抗肿瘤免疫作用[43]。此外，辛伐他汀可以增加肿瘤微环境中抗原提呈细胞和肿瘤特异性CD8+T 细胞的数量，从而增强抗肿瘤免疫作用[44]。

6 其他机制

在临床中，放疗是一种利用放射线来杀死肿瘤细胞的方法。有研究表明，阿托伐他汀可以通过下调MutS 同源物2 基因（MSH2）的表达水平增强放疗的效果[45]。这种增强效果可能是由于MSH2 蛋白与抗凋亡蛋白Bcl-2 之间的相互作用引起的[46]。此外，乳腺癌细胞经2 Gy 的辐射和1 μmol/L 辛伐他汀处理24 h 后可显著观察到放射增敏现象[47]。在头颈部鳞状细胞癌中，辛伐他汀的高密度脂蛋白纳米制剂也能增强放疗效果[48]。

电压门控钾离子通道Kv1.3 的活性在肿瘤的发生、发展中起一定作用，其中细胞核和质膜上的Kv1.3 通道尤为重要。抑制Kv1.3 通道活性可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡[49-50]。分别用6 μmol/L辛伐他汀和美伐他汀处理Jurkat 细胞后，均可有效抑制其Kv1.3 离子通道的活性，采用膜片钳技术记录Kv1.3 离子通道失活时间分别为（16.95±4.20）、（24.56±11.57）ms。这两种药物都表现出对Kv1.3离子通道的良好亲脂性抑制作用[51-52]。

化学预防是利用合成或天然物质来抑制肿瘤发生或抑制癌前病变的恶性转化。研究报道，他汀类药物对结直肠癌具有化学预防作用。阿托伐他汀可增加肠道中微生物色氨酸的可用性和肠道共生罗伊氏乳杆菌。罗伊氏乳杆菌主要通过其抗菌活性和免疫调节功能发挥作用，而罗伊氏乳杆菌合成的抗菌分子之一罗伊氏菌素可通过诱导蛋白氧化和抑制核糖体生物发生来抑制结直肠癌细胞的生长。此外，体内研究发现，罗伊氏乳杆菌可通过色氨酸分解代谢产物吲哚-3-乳酸来抑制IL-17 信号通路，从而发挥抗结直肠癌作用[53]。

7 结语与展望

他汀类药物作为用于调节血脂、降血压、抗炎症和抗氧化等方面的常见临床药物，它的抗肿瘤作用和作用机制正受到广泛的研究。通过对他汀类药物抗肿瘤作用机制的综述，可以对该药物有更深入、更全面的认识。研究表明，他汀类药物能够直接或间接作用于多种与肿瘤相关的蛋白，干预多条信号通路，从而发挥抑制肿瘤增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭和迁移、阻碍肿瘤血管生成以及增强抗肿瘤免疫等多重作用。此外，他汀类药物还能够增强放疗的效果。他汀类药物抗肿瘤的作用机制见图1。

图1 他汀类药物抗肿瘤作用机制总结Fig.1 Summary of anti-tumor mechanism of statins

目前，他汀类药物在肿瘤治疗方面的研究主要集中在细胞水平和动物实验阶段，而临床研究主要以回顾性分析为主。尽管如此，他汀类药物的抗肿瘤作用已经显示出明显效果，并且耐受性良好。此外，他汀类药物已经在临床应用多年，具备较高的安全性、相对较小的不良反应和经济实惠的优点。

为进一步探索他汀类药物的抗肿瘤作用机制，并推动其在临床治疗中的应用，需要深入开展相关研究。这涵盖了对他汀类药物抗肿瘤作用机制的深入研究以及对其在临床治疗中疗效的研究。此外，通过合理的药物设计，有望开发出更多具有抗肿瘤活性的他汀类衍生物。这些努力将进一步推动他汀类药物在临床上的广泛应用。通过进一步的研究和验证，他汀类药物在单独应用或与其他药物联合使用时有望实现对肿瘤的精准治疗，从而提高整体临床疗效，使更多肿瘤患者受益于他汀类药物治疗。

总而言之，他汀类药物展示出巨大的抗肿瘤潜力。未来的研究和验证将进一步加深人们对他汀类药物抗肿瘤作用机制的理解，并有望实现更广泛的临床应用，为肿瘤患者带来新的希望和受益。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突