肿瘤化疗相关性恶心呕吐治疗中神经激肽1受体拮抗剂与无呕病房管理模式的联合应用

陈剑钊，厉彦卓，冯立霞，牟丽莉，庄梅，盛清华

1 日照市中心医院药学部，山东日照 276800；2 日照市中心医院泌尿外科

化疗相关性恶心呕吐（CINV）是肿瘤患者在化疗过程中最常见的不良反应之一，严重的恶心呕吐不仅会影响化疗效果，甚至会导致化疗中断，而且影响患者的生活质量，是很多肿瘤患者惧怕化疗的重要原因之一［1］。随着抗肿瘤新药和止吐新药的问世，以及国内药物可及性的提高，肿瘤患者CINV治疗药物的选择越来越多，从而了保障肿瘤治疗过程的顺利进行［2］。2016年，中国临床肿瘤学会牵头启动CINV规范化管理项目，即创建“无呕病房”，全国各地陆续创建成立无呕病房，为肿瘤患者在化疗过程中发生CINV提供更加有效的治疗方案［3-4］。神经激肽1（NK-1）可与P物质结合，诱发化疗后延迟性呕吐。目前，国内针对CINV的研究主要集中在无呕病房管理模式［5］、NK-1受体拮抗剂在CINV中的作用［6］等，对于两者联合的报道较少。本研究观察了NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦联合无呕病房管理模式在肿瘤CINV患者治疗中的应用效果，为减少CINV的发生、保证肿瘤治疗的顺利进行提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：①年龄18～65岁，体力活动状态（PS）评分0～2分；②血常规、血生化、心电图等检查显示无化疗禁忌证；③确诊为肿瘤且化疗方案中含有一种或多种高致吐风险药物。排除标准：①不能口服药物者；②存在肿瘤脑转移者；③治疗方案选择放疗者；④长期使用激素者；⑤入组前1周内开始使用阿片类药物者。选择2022年5月—2023年1月日照市中心医院收治并符合上述标准的肿瘤化疗患者120例，按照随机数字表法分为A、B、C组，每组40例。A组男22例、女18例，年龄（58.9 ±6.4）岁，BMI（23.1 ± 2.6）kg/m2，肿瘤类型：肺癌11例、乳腺癌7例、结直肠癌9例、肝癌7例、其他6例；B组男24例、女16例，年龄（59.4 ± 5.8）岁，BMI（23.3 ± 2.9）kg/m2，肿瘤类型：肺癌12例、乳腺癌5例、结直肠癌9例、肝癌9例、其他5例；C组男21例、女19例，年龄（59.2 ± 6.0）岁，BMI （23.0 ± 3.1）kg/m2，肿瘤类型：肺癌11例、乳腺癌7例、结直肠癌8例、肝癌8例、其他6例。三组一般资料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会审核（2022-02-001），患者均签署知情同意书。

1.2 CINV治疗方法 三组均根据指南推荐给予基础的止吐药物。A组同时给予阿瑞匹坦口服联合无呕病房管理模式：第1天化疗前1 h口服阿瑞匹坦125 mg，第2、3天早上口服阿瑞匹坦80 mg；无呕病房管理模式指在治疗过程中对CINV用药进行药学干预处理，即化疗前对患者进行用药宣教，使患者对化疗方案所产生的不良反应有充分了解，并对患者在化疗期间进行相应的用药指导，参与晨间查房，鼓励患者及家属及时反映化疗后的不适症状，正确引导患者及家属对恶心呕吐情况进行评估和分级并及时记录，医师根据反馈结果必要时调整止吐方案。B组同时给予阿瑞匹坦口服，具体方法参照A组。

1.3 应用效果及安全性评价方法 ①止吐药物应用合格率：根据《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识（2019年版）》［7］和《医院处方点评管理规范（试行）》［8］，设计止吐医嘱合理性专项评分，评分项目包括药物选择、给药时机、用法用量、疗程以及药物经济学，点评工作由医院处方点评专家组讨论完成，最后评定为合格或不合格。②CINV发生次数分级：根据美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准（CTCAE）第4版［9］，对三组CINV发生次数进行分级，无恶心呕吐为0级，24 h内发生1～2次（至少间隔5 min）为Ⅰ级，24 h内发生3～5次（至少间隔5 min）为Ⅱ级，24 h内发生6次及以上（至少间隔5 min）为Ⅲ级，危及生命、需紧急治疗为Ⅳ级，死亡为Ⅴ级；③CINV严重程度评分：采用多国癌症支持治疗学会（MASCC）评分评价三组化疗24、48 h及化疗后最严重时的CINV情况，其中条目1、3、5、7为二分类变量，使用“是”和“不是”来评估，条目4、8采用数字评分法评分，评分为0～10分，0分为无恶心呕吐、10分为患者主观能够想象的最严重程度，通过评价工具（https：//mascc.org/wp-content/uploads/2022/04/mat_chinese_tool.pdf）完成评分［10］。④不良反应发生率：记录三组药物使用过程中的不良反应，包括头痛、厌食、乏力、腹痛、便秘等。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计量资料采用S-W正态性检验，呈正态分布以表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验，重复测量数据采用重复测量的方差分析；非正态分布以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组止吐药物应用合格率比较 A组药物选择评价不合格0例、给药时机评价不合格0例、用法用量评价不合格0例、疗程评价不合格1例、药物经济学评价不合格1例，止吐药物应用合格率为95.00%（38/40）；B组分别为1、1、2、2、1例及82.50%（33/40）；C组分别为2、2、2、1、3例及75.00%（30/40）；A、B、C组止吐药物应用合格率依次降低，组间两两比较P均＜0.05。

2.2 三组CINV发生次数分级比较 A组CINV发生次数分级为0级5例、Ⅰ级16例、Ⅱ级15例、Ⅲ级3例、Ⅳ级1例，B组分别为3、15、10、10、2例，C组分别为2、10、9、17、2例；A、B、C组CINV发生次数分级依次升高，组间两两比较P均＜0.05。

2.3 三组CINV严重程度评分比较 见表1。

表1 三组CINV严重程度评分比较（-x ± s）

2.4 三组不良反应发生率比较 A组发生头痛2例、厌食1例、乏力3例、腹痛0例、便秘0例，不良反应发生率为15.00%（6/40）；B组分别为1、2、2、1、1例及17.50%（7/40）；C组分别为0、3、2、2、2例及22.50%（9/40）；A、B、C组不良反应发生率依次升高，组间两两比较P均＜0.05。

3 讨论

CINV有急性呕吐、迟发性呕吐、预期性呕吐3种不同类型，急性呕吐最常在化疗1～2 h内开始，通常在4～6 h达到高峰；迟发性呕吐出现于化疗24 h之后；预期性呕吐发生于治疗前，是既往化疗周期中已出现过显著恶心呕吐患者的一种条件反射。肿瘤化疗患者在不同时间发生的呕吐机制不同。急性呕吐主要由于给药时产生的自由基诱导肠黏膜释放血清5-羟色胺（5-HT），并激活胃肠道内的5-HT受体与之结合而产生刺激，然后将刺激投射到极后区和孤束核，从而诱发呕吐；而迟发性呕吐主要是由P物质介导，其大部分位于脑部，与NK-1受体结合诱导发生呕吐［11］。NK-1受体拮抗剂是治疗延迟性呕吐的重要药物，主要通过与中枢神经系统及周围的NK-1受体结合，从而发挥阻滞P物质的作用［12］。研究显示，NK-1受体拮抗剂对CINV的治疗作用已得到国内外的认可［13-14］。

P物质及其免疫反应物广泛存在于嗜铬细胞、孤束核、迷走神经、极后区等化疗后引发呕吐的关键部位中，本研究所用阿瑞匹坦是NK-1受体拮抗剂中治疗CINV的基础性药物，阿瑞匹坦主要是通过结合相关受体，继而阻滞了P物质的作用点。此外，阿瑞匹坦可以通过血脑屏障结合大脑中的NK-1受体，具有较高的选择性和亲和力，通过选择性拮抗NK-1受体，可以达到阻断细胞毒性物质导致的恶心呕吐的目的［15-17］。无呕病房管理模式要求在合理选择用药的同时需加强药学干预，如通过一对一和集体面对面指导、宣教栏、宣教视频、宣教手册、宣教处方等多种形式健康宣教，使患者充分认识预防性止吐的重要性，也要使患者认识到恶心呕吐并非难以避免，消除患者对抗肿瘤治疗的抵触畏难心理，这也是预防恶心呕吐的重要环节。本研究通过对无呕病房管理模式下应用NK-1受体拮抗剂的合理性及安全性进行对比研究，从而合理评价NK-1受体拮抗剂的应用效果及安全性。本研究结果显示，A组止吐药物应用合格率高于B、C组，Ⅲ、Ⅳ级CINV发生比例及化疗24 h、48 h、化疗后最严重时的CINV严重程度评分均低于B、C组，且不良反应发生率低于B、C组；而与C组比较，B组止吐药物应用合格率更高，Ⅲ、Ⅳ级CINV发生比例及化疗24 h、48 h、化疗后最严重时的CINV严重程度评分更低，且不良反应发生率更低。这提示在肿瘤化疗患者中，NK-1受体拮抗剂联合无呕病房管理模式有助于提高用药合理性、降低CINV严重程度及发生次数，并且安全性较高。

综上所述，NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦联合无呕病房管理模式有助于提高肿瘤化疗患者的用药合理性，并降低CINV的严重程度及发生次数，且安全性较高，有助于患者化疗方案的顺利进行。用药干预工作中要求医护人员了解肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的分类和治疗原则，熟悉常用药物的药理特性、给药方法和配伍禁忌，以做好用药指导。本研究通过对无呕病房建设中的药学干预，使医、药、护三方更加紧密地结合在一起，全方位地为患者提供更加个体化的医疗服务。