格林-巴利综合征合并肾病综合征及非器官特异性自身抗体阳性研究进展

吴昊嘉 综述,王 蔚△审校

格林-巴利综合征是一种免疫介导的多发性神经根性神经病,据估计,每年全球新增病例达10万例。它在30岁至50岁之间有轻微的发病高峰,平均年龄为45岁。对于大多数患者,在神经系统症状急性发作之前会出现感染性疾病,随后出现进行性四肢无力,这种症状可能持续4周才能缓解。有几种感染与吉兰-巴雷综合征有关,空肠弯曲杆菌是最常见和最广泛的病原微生物感染[1]。格林-巴利综合征的发病机制尚不清楚,研究显示,感染病原体,产生抗神经节苷脂抗体,激活补体引发体液免疫和自身免疫反应,是格林-巴利综合征发病的主要原因之一,故一般认为它是一种涉及细胞和体液免疫失调的自身免疫性疾病。格林-巴利综合征合并肾病综合征已经被认识了100多年,同时伴有非器官特异性自身抗体阳性的病例少见。本文就格林-巴利综合征合并肾病综合征及非器官特异性自身抗体阳性的相关发病机制及治疗进展做一综述。

1 格林-巴利综合征

1.1 格林-巴利综合征的概述格林-巴利综合征是一种免疫介导的多发性神经根性神经疾病,主要损害脑神经和脊神经,其特征是四肢对称性无力,肌腱反射减弱或消失,在4周内症状可以很严重,随后出现自发缓解。患者肢体感觉异常或麻木,通常从远端开始,呈对称模式,20%～30%的患者在病程中需要机械通气。GBS最常见的亚型是急性炎性脱髓鞘多发性神经病(Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)和急性运动轴突神经病(Acute motor axonal neuropathy,AMAN),米勒-费希尔综合征(Miller Fisher syndrome,MFS)是一种较不常见的亚型,其特征是眼肌麻痹、共济失调和屈光不正。总体而言,GBS的临床病程、严重程度和结局具有很大差异。格林-巴利综合征发病率随着年龄的增长而增加,男性发病率略高于女性,在亚洲国家发病率较高。通常与前驱感染有关,空肠弯曲杆菌是最主要的感染源[2]。

1.2 格林-巴利综合征的发病机制GBS是一种感染后疾病。三分之二的GBS患者在发病前出现呼吸道或胃肠道感染症状。在大约一半的GBS患者中,可以找到前驱感染的病因,大约三分之一的感染是空肠弯曲杆菌[3]。导致GBS相关前驱感染的其他病原体,包括巨细胞病毒、EB病毒、支原体肺炎、流感嗜血杆菌和甲型流感病毒。空肠弯曲杆菌感染后,参与GBS发病机制的关键因素之一是产生特定的神经节苷脂抗体,这些抗体在不复杂的空肠弯曲杆菌感染的胃肠炎患者体内不会产生,然而,交叉反应性抗体仅在易感个体中出现。空肠弯曲杆菌感染后GBS的发展也可能取决于个体相关因素,这些因素影响机体是否产生交叉反应[4]。

2 格林-巴利综合征合并肾病综合征

2.1 格林-巴利综合征合并肾病综合征的相关病例格林-巴利综合征合并肾病综合征病例少见,已经被认识了100多年,相关报道包括膜性肾病、微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化,其中膜性肾病报道最常见,也是GBS和NS患者肾活检中报告最多的[5],其发病年龄在14～74岁。其中1例合并微小病变型肾病病例中[6],患者先出现感觉异常,随后出现肢体无力,使用了激素治疗好转;Froelich等报道的较为严重的1例合并微小病变型肾病甚至出现了呼吸肌无力;格林-巴利综合征合并膜性肾病,肾损害通常表现为自限性,随着神经系统病变的改善而暂时消失,这些病例显然不需要对肾脏病变进行免疫抑制治疗,但也有个案中使用激素有效;局灶节段性肾小球硬化在少数GBS或慢性炎性脱髓鞘多发性神经病病例中被报道,所见报道只有1例[7],使用糖皮质激素后肾脏疾病有所改善。

2.2 格林-巴利综合征合并肾病综合征的机制分析静注免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIg)、皮质类固醇(Corticosteroids,CS)和免疫抑制剂,神经系统症状和蛋白尿明显改善。我们可以推测,神经系统和肾组织中存在一种或几种交叉反应性自身抗体,他们在免疫介导致病中存在交叉。

肾病综合征发病机制各异,针对足细胞上的抗磷脂酶A2受体抗体的产生是原发性膜性肾病的发病机制,因此膜性肾病被认为是肾特异性自身免疫性疾病[8]。T细胞和B细胞活化导致足细胞功能失调可能在微小病变型肾病中发挥作用[9]。局灶节段性肾小球硬化可能由循环因子致足细胞突变引起[10]。特异性自身抗体被认为是前驱感染过程中产生的,在某些患者中,这些抗体与足细胞膜上表达的一种或多种抗原发生交叉反应[11]。研究发现格林-巴利综合征和膜性肾病可以共存:针对神经系统的抗原和抗体的复合物可能沉积在肾小球中,外源性抗原(例如病毒)也可以同时使神经和肾小球发生病变,或肾小球肾炎和神经系统病变可能都是自身免疫性疾病的表现。NS中的局灶节段性肾小球硬化的发病机制可能与肾小球通透性改变导致T细胞功能紊乱有关,T细胞可能分泌血管通透性因子,增加肾小球对阴离子白蛋白的通透性性,自然杀伤细胞可能通过淋巴因子的高分泌性在FSGS的发病中发挥作用,异常的细胞介导和体液免疫机制在GBS和肾病综合征(包括微小变化疾病)的发病机制中发挥作用。

格林-巴利综合征与肾病综合征可能有相同的发病机制:抗神经节苷脂抗体可能通过分子模拟与足细胞细胞膜上表达的一种或多种抗原发生反应。或者,外周神经损伤可能导致抗原释放,抗原沉积在肾小球上皮下间隙,产生抗体并与之结合,形成免疫复合物而致病。涉及一种或多种神经抗原与抗体的循环免疫复合物沉积在上皮下间隙致病[12]。肾小球肾炎和神经病变可能是自身免疫性疾病的表现。GBS和肾病综合征可能是由外周神经和肾小球共有的抗原引起的免疫反应引起的疾病。

3 格林-巴利综合征合并非器官特异性自身抗体阳性

3.1 格林-巴利综合征合并非器官特异性自身抗体阳性的相关病例格林-巴利综合征体内可检出该病相关的自身抗体,如:抗神经节苷脂抗体、抗半乳糖脑苷脂抗体、抗硫脂抗体、抗周围神经髓鞘蛋白抗体等。格林-巴利综合征除了与肾脏存在免疫相关外,也有与血清中非器官特异性自身抗体阳性的病例相关报道,主要是风湿免疫性疾病相关病例[13],如类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、白塞综合征均有报道。格林-巴利综合征合并肾病综合征同时伴有系统性红斑狼疮的个案报道有一例[14]。合并干燥综合征数例,其中一例报道中血清学及病理学诊断干燥综合征,以四肢迟缓性瘫痪为主要表现,接受了8次血浆置换症状无改善,接受了5天静脉注射丙种球蛋白治疗症状缓解[15]。一例报道中,患者的神经系统检查和脑脊液分析证实了格林-巴利综合征诊断,最初对血浆置换治疗无反应,引起了对其他潜在疾病的怀疑,她后来被证明患有潜在的干燥综合征,静脉注射免疫球蛋白和免疫抑制剂联合治疗后,她的神经功能缺损和呼吸衰竭显著改善[16]。一例患者早期诊断干燥综合征,10多年后进展为格林-巴利综合征,此个案中给予静脉注射免疫球蛋白明显优于血浆置换[17]。最新个案报道格林-巴利综合症合并干燥综合征患者[18],糖皮质激素和免疫抑制剂治疗部分改善了她的肌无力和感觉异常。一例患者长期白塞病病史,近期四肢乏力为主要表现,诊断白塞综合征合并急性格林-巴利综合征,予以甲强龙、血浆置换、丙种球蛋白、利妥昔单抗治疗,四肢肌力逐渐恢复[19]。

3.2 格林巴-利综合征合并非器官特异性自身抗体阳性的机制分析目前发病机制尚不明确,可能与免疫病理,遗传和环境等因素有关[20],对于合并SLE提出了3种假说[21],主要讲述了SLE与GBM存在交叉免疫反应,先后不一,相互致病。SS合并GBS其中一种致病机制:SS本身可导致周围神经病变[22],另一种假设提出免疫交叉共同致病[15]。

4 治疗

4.1 格林-巴利综合征合并肾病综合征的治疗GBS的治疗是血浆置换或静脉注射免疫球蛋白。血浆置换可以通过从患者血浆中去除免疫复合物、细胞因子、补体和自身抗体而起作用。IVIg可能具有多种作用机制,如抑制细胞因子、对T细胞和网状内皮系统功能的干扰。在与GBS相关的肾病综合征中,肾损害通常表现为自限性,并随着神经系统病变的改善而消退。在这种情况下,肾损伤不需要免疫抑制治疗。不同的是,在与慢性和/或复发性神经病相关的少数病例中,肾脏疾病似乎持续存在,如果需要,GBS应使用IVIg或血浆置换治疗。在与慢性和/或复发性神经病相关的少数病例中,治疗后肾病似乎也会持续存在,从肾脏学的角度来看,此类病例的最佳治疗方法尚不清楚[23]。一项研究表明,静注免疫球蛋白和血浆置换对于格林-巴利综合征出现神经病变的治疗效果没有差别[24]。也有报道称,激素对于多发性单一神经病变和多发性颅神经病变的治疗效果好,而静注免疫球蛋白对疼痛感觉神经病变和神经根神经病变治疗效果好[25],而我们医院相关病例患者同时给予免疫球蛋白及激素治疗,效果良好。皮质类固醇以前被认为对GBS的治疗无效,只有25%的FSGS患者对其有反应。但在报道的病例中,患者IVIg治疗失败后,泼尼松治疗神经病变和肾病症状明显改善。在与FSGS或其他肾病相关的NS的GBS治疗中,已经报道了类似的皮质类固醇反应,这可能表明,如果同时发生GBS和NS,GBS患者的亚群可能会对皮质类固醇产生反应。只有25%的FSGS患者在短期皮质类固醇治疗后完全缓解,另有25-30%的患者部分缓解。需要更多类似病例的报告来证明:FSGS中原发性脱髓鞘多发性神经病的存在是否是皮质类固醇敏感性的指标。皮质类固醇可能会干扰T细胞活化后的下游工作,如抑制淋巴细胞迁移募集和淋巴因子产生,这可以解释皮质类固醇在治疗GBS合并NS或FSGS的效果优于血浆置换和IVIg。有几条证据表明,GBS和NS之间的关联不仅仅是偶然的:①两种综合征同时开始、进展和对相同治疗的反应;②未治疗NS时,GBS对IVIg或血浆置换的短暂或部分反应;③这两种疾病的发病机制都涉及免疫功能障碍,T细胞功能失调或异常淋巴因子分泌或其他血浆循环因子可能是这两种疾病的共同病理生理机制。综上,激素及免疫球蛋白对GBS合并NS有疗效,相关机制可能是致病存在免疫交叉。

4.2 格林-巴利综合征合并非器官特异性自身抗体阳性的治疗格林-巴利综合征合并非器官特异性自身抗体阳性的神经系统损害更严重,有呼吸衰竭的风险。SLE合并GBM没有相关的治疗指南,一篇循证医学讲述了皮质类固醇治疗没有益处,静注免疫球蛋白和血浆置换治疗有效[26]。在 2010 年的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出:有SLE的疾病基础下,伴有神经系统症状时,应该激素冲击治疗[27]。也有文献指出:皮质类固醇、环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)、血浆置换和免疫球蛋白已用于GBS合并SLE的治疗,CS和CTX联合被认为是一线治疗[23,13]。GBS合并SS治疗同样没有共识,皮质类固醇对SS合并GBS疗效好,静注人免疫球蛋白对感觉异常存在改善作用[14]。

5 总结

综上所述,肾病综合征合并格林-巴利综合征鲜有报道,同时合并非器官特异性自身抗体阳性报道更少见。其发生机制及致病因素目前尚未明确。可能存在的前驱感染介导细胞和/或体液免疫反应累及多个系统而致病。当几种疾病同时存在时,他们可能存在共同的发病机制,需要进一步探索。治疗原发病、静脉注射人免疫球蛋白、血浆置换、皮质类固醇是目前主要的治疗手段。