影像组学结合人工智能评估甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的研究进展

胡涛 张煜 周天晗 罗定存

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）总体预后良好，但约20%～50%的PTC 在早期诊断时已经发生颈部淋巴结转移[1]。目前，PTC 以手术治疗为主，甲状腺腺体及峡部切除术加治疗性颈淋巴结清扫术已成为临床诊断淋巴结阳性（cN1）的PTC 患者最常用的手术方式。但对于临床诊断淋巴结阴性（cN0）的PTC 患者，是否进行预防性颈部中央区淋巴结清扫仍存在争议[2]。甚至有研究报道行中央区淋巴结清扫并不会改善患者的远期生存，反而会增加患者手术并发症发生的可能[3-4]。因此，术前评估患者颈部淋巴结转移情况有重要意义。目前，颈部超声、颈部增强CT、MRI 等是临床常用的辅助检查，用于直接评估颈部淋巴结转移情况。传统超声评估侧颈部淋巴结转移的灵敏度和特异度较高，分别为0.84～0.94 和0.80～0.98[5-6]。但由于中央区淋巴结位置较深且多受甲状腺遮挡，影像特征不明显，超声诊断灵敏度和特异度较低，仅为0.40～0.51 和0.71～0.78[5-6]。颈部CT 影像分析弥补了超声对颈部淋巴结评估的诸多局限（如钙化病灶显示差、胸骨后甲状腺及中央区淋巴结显示困难、操作者依赖性强、图像重复性差等），灵敏度和特异度分别为0.72～0.80 和0.82～0.87[7-8]。MRI 目前在临床中用于评估颈部淋巴结相对较少，有研究报道MRI 评估PTC 颈部淋巴结转移具有较高特异度（0.90～0.93），但灵敏度（0.33～0.56）较低[9]。以上3 种常用的辅助检查方法的评估效能仍需要进一步提升，而影像组学等新技术为此提供了新思路。

影像组学结合人工智能技术对图像信息进行深度挖掘，提取高通量图像特征，找出特征与疾病发生、发展、病理、遗传学之间的相关性，建立模型预测分析，揭示临床实践中无法用肉眼识别的疾病特征，从而提高诊断预测的准确性[10]。深度学习和机器学习作为目前较常见的人工智能研究方法，常与影像组学结合，帮助临床医生术前准确评估PTC 患者颈部淋巴结情况，更好地解决了过度治疗和治疗不足等问题。

本文着重从以上几项基于影像组学的人工智能相关技术预测评估PTC 颈部淋巴结转移的研究进展作一综述。

1 基于影像组学结合深度学习算法评估PTC 颈部淋巴结转移

深度学习作为一种数据驱动的端到端的学习方式，利用卷积神经网络来解决特征表达，模拟人脑进行分析学习，一般无需进行预处理，其自身训练学习的过程就进行了特征提取与最优选择，无需进行分类器的选择，能更好地实现对PTC 颈部淋巴结转移的预测[11]。目前研究主要集中于超声影像及CT 影像。

1.1 深度学习算法——超声影像评估PTC 颈部淋巴结转移 超声检查是术前评估PTC 有无淋巴结转移最常用的影像学方法。超声评估侧颈部淋巴结转移的灵敏度和特异度较高，分别为0.84～0.94 和0.80～0.98[5-6]，而中央区淋巴结位置较深且多受甲状腺遮挡，影像特征不明显，超声诊断灵敏度和特异度较低，仅为0.40～0.51 和0.71～0.78[5-6]。且临床上评估颈部淋巴结多为超声医师基于个人经验进行判断，缺乏客观性。故Lee 等[12]开发了一项基于深度学习的计算机辅助诊断（computer aided diagnosis，CAD）系统，对804 例甲状腺癌患者的侧颈部淋巴结超声图像进行直接定位、识别，在超声引导下对识别的颈部淋巴结行穿刺并获得病理学检查结果，该诊断系统的灵敏度、特异度和准确度分别为0.875、0.795 和0.830。还有研究通过原发灶超声影像来预测颈部淋巴结转移。Wu 等[13]首次将原发灶超声图像、原发灶血流图像与临床信息（性别、年龄、淋巴结直径）相融合，探索更多模式，开发深度多模态学习模型（multimodal classifification network，MMC-Net）预测转移情况。该模型AUC 为0.973，预测性能显著优于其他3 种单模态深度学习模型（亮度呈像模式、血流呈像模式、临床信息模式），且MMCNet 预测时会更多地参考图像信息，而非临床信息。该模型综合个体化信息作出判断，相较于单独提取淋巴结或原发灶图像特征，更贴近临床医师人为判断方式，是未来深度学习综合多学科评估颈部淋巴结转移的发展方向，为临床医师提供可靠辅助工具。

目前超声检查虽有专家共识作为规范，但仍然主要依靠超声医师的主观判断，且检验水准很难达到一致性，而深度学习模型的诊断效能通常能客观地与较高年资超声医师相仿，是该难点的解决方案，未来深度学习算法在诊断颈部淋巴结转移方面有望替代淋巴结细针穿刺，实现快捷、无创的术前评估和诊治。

1.2 深度学习算法——CT 影像评估PTC 颈部淋巴结转移 颈部CT 在术前评估PTC 颈部淋巴结转移中可起重要作用，能全层面显示患者颈部解剖结构，然而临床医生仅能通过判断强化值（CT 值）等信息来评估颈部淋巴结转移情况，容易忽视临床阴性的淋巴结。因此，有学者基于深度学习算法构建了颈部淋巴结CT图像预测PTC 淋巴结转移的辅助诊断系统。Lee 等[14]收集202 例甲状腺癌患者的995 枚淋巴结横断面CT 图像，采用8 种不同的模型将影像分为转移淋巴结和非转移淋巴结，构建了基于深度学习的CAD 系统，该系统具有较好的预测效能，其灵敏度、特异度和准确度均为0.904，AUC 为0.953。同样，汤怀民[15]运用深度学习算法建立的基于CT 淋巴结图像预测PTC 侧颈部淋巴结转移的模型，准确度、灵敏度、特异度分别达到了0.926、0.948、0.806，且在与高年资放射科医师相比较时显示诊断效能更优。

基于超声和CT 淋巴结图像的影像组学，构建的深度学习模型可以排除不同机器、操作者等主观因素的影响，通过识别裸眼无法识别的影像特征，进一步提升深度学习模型的准确性。随着技术的发展和计算机性能的进步，加之多中心数据的汇入，深度学习算法开发出了很多具有不同优势的模型训练方式，为超声和CT 影像智能诊断系统的训练提供了更多、更可靠的选择。

2 基于影像组学结合机器学习算法预测PTC 颈部淋巴结转移

机器学习是一门多学科交叉专业，涵盖概率学、统计学、复杂算法学等相关知识。机器学习通过对大数据进行处理、运算、表达，模拟决策过程，将多维度和不同尺度的信息数据组合分析，并进行对结果的预测。目前较为常用的机器学习算法有线性回归算法、支持向量机算法、最近邻/k-近邻算法、逻辑回归算法、决策树算法、k-平均算法、随机森林算法、朴素贝叶斯算法、降维算法、梯度增强算法。机器学习算法在临床上结合影像组学，通过对目标数据的分析训练，利用不同算法建立临床预测模型已有相当数量的研究[16-19]。目前较为常见的是结合超声或CT 肿瘤原发灶影像建立临床预测模型，预测PTC 患者发生的淋巴结转移风险并指导临床诊断和治疗过程。

2.1 机器学习算法——超声原发灶图像预测PTC 颈部淋巴结转移 超声检查是临床诊断甲状腺疾病的首选方法，但其仍然存在局限性。以往许多基于超声的研究都集中于筛选PTC 患者淋巴结转移的预测因子，以便为临床医生提供参考[20]。但这些研究使用的特征是基于不同临床医师的经验和视觉检查，没有可重复性和客观性。而通过基于超声的影像组学，对PTC 原发灶的图像客观特征提取分析并进行机器学习，建立预测模型评估患者颈部淋巴结转移情况，是解决该问题的新思路。基于该原理，Liu 等[21]从PTC 超声原发灶图像中提取614 个高通量、定量化的影像学特征（如肿瘤大小、位置、回声等），利用支持向量机算法，构建预测颈部淋巴结转移的机器学习模型，其最终确定的50 个定量特征有较好的预测效能，该模型的AUC 为0.782，准确度达0.712。该团队在此基础上结合超声新技术（弹性超声），纳入新的定量特征与原发灶信息，经图像分割、特征提取、特征选择和分类识别提取了3 个特征集，筛选了684 个高通量影像组学特征，结果显示灰阶超声与剪切波弹性超声联合的影像组学模型预测PTC 淋巴结转移的效能优于单独的灰阶超声或弹性超声，其ROC 曲线的AUC、灵敏度、特异度和准确度分别为0.90、0.77、0.88 和0.85[22]。此类预测模型可以有效帮助医师术前预测患者颈部淋巴结情况，制定个体化治疗方案。

临床上，由于PTC 原发灶超声图像的简单易得，使得此类预测模型在实际运用中也相对方便，但由于不同超声医师操作手法不同，所取截面不同，所获图像质量不同，进而影响进一步的预测以及诊断效能。而随着超声新技术的不断发展，如弹性超声、超声造影等，其已能为原发灶提供更加全面的临床信息。另外大数据是影像组学中挖掘隐藏的预后信息以避免过拟合的必要原则，多中心研究数据的汇合能进一步模拟现实临床环境，增加可靠的影响因素，提升机器学习模型的预测效能。

2.2 机器学习算法——CT 原发灶图像预测PTC 颈部淋巴结转移 CT 在检测淋巴结转移方面具有较高的灵敏度和特异度[23]。影像组学特征基于从肿瘤原发灶影像中提取高维度数据和统计特征。淋巴结状态评估主要是基于淋巴结可见的CT 影像，如最大短轴直径、形状、边界、钙化、囊变、坏死和强化。他们提供了来自不同类型不同组织的互补信息。提示肿瘤原发灶影像与淋巴结影像对淋巴结转移的诊断具有相似的价值。

近年来，CT 原发灶影像组学结合机器学习构建关于颈部淋巴结的临床预测模型是目前临床研究的主流方向。该领域已有相当一部分研究，何俊林等[24]基于124 例PTC 患者术前CT 平扫期、动脉期和静脉期图像提取影像组学信息，各自构建随机森林分类模型，发现3 个分期图像的影像组学特征都可以预测颈部淋巴结转移；进一步比较发现，平扫期模型的预测性能（AUC=0.843）明显优于动脉期（AUC=0.775）和静脉期（AUC=0.783），此研究显示平扫期影像特征具有更优的预测效能，虽然这有待后期进一步临床验证，但这有助于为PTC 患者减少CT 检查辐射、避免对比剂不良反应。Li 等[25]纳入678 例PTC 患者，从术前原发灶CT平扫和CT 增强图像（动脉和静脉期）中提取影像组学特征，并结合临床危险因素，利用K-近邻算法、物流回归、决策树、线性支持向量机算法、高斯支持向量机算法和多项式支持向量机算法，建立了预测中央区淋巴结转移的联合影像组学模型。在联合模型中，使用线性支持向量机算法构建的模型预测效能优于其他模型（AUC=0.764），其作为一种无创的工具，能在术前有效预测PTC 患者中央区淋巴结转移。但该研究也存在一些缺陷：（1）仍采取人工勾画感兴趣区域，相较于自动化的图像分割方法可能具有不稳定性；（2）对于直径过小（＜5 mm）的原发灶，不能在CT 图像上可靠地识别和分割；（3）未纳入多灶性等因素，只讨论了单个病灶的情况。以上3 点缺陷在目前大多数研究都有存在，而随着科技的进步，开发自动构图软件、使用更多层CT 技术和更先进的CT 软件来改进对不规则肿瘤或较小肿瘤的检测是该研究的发展方向。

基于CT 原发灶图像预测模型具有较高的准确度和效能，有一定的临床应用价值。CT 能提供原发灶不同时期的图像信息，加之CT 新技术的临床应用，使得预测模型的基础信息量更大更全面。虽然临床上CT检测PTC 原发灶的效率不如超声，但CT 可以完全、立体地描绘出固定的、体积庞大的和胸骨下的病变，弥补超声在该类信息采集中的缺陷，提升模型的诊断效能。

2.3 机器学习算法——MRI 原发灶图像预测PTC 颈部淋巴结转移 MRI 作为一种非侵入性、非放射性的成像方法，不仅提供高软组织对比度的解剖信息，还提供弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）等功能信息。目前结合原发灶MRI 影像和机器学习算法构建临床预测模型的研究相对较少。Zhang 等[26]回顾性分析61 例PTC 患者，收集T2WI 和T2WI-fatsuppression（T2WI-fs）图像，构建3 种预测模型（随机森林模型、支持向量机模型和广义线性模型）。结果显示T2WI 图像比T2WI-fs 图像具有更强的鉴别性，且随机森林模型的鉴别性能最好，其AUC 为0.85、准确度为0.87、灵敏度为0.83、特异度为1.00，可作为术前评估颈部淋巴结转移的有效辅助诊断工具。

MRI 影像组学模型是临床医生评估颈部淋巴结转移患者个体风险和指导PTC 个性化治疗的辅助工具。但由于费用昂贵以及耗时的操作，获取图像较为困难，且MRI 不是PTC 患者的术前常规检查，以至于目前的相关研究较少，其在临床应用上仍有较多问题要解决，未来将超声、CT、MRI 3 者融合为多模态影像组学，将3 种检查方法取长补短，是提升人工智能诊断效能的另一思路。

目前上述中例举的大部分研究确定颈部淋巴结转移的标准是通过传统超声引导下细针穿刺的细胞学检查或穿刺组织洗脱液甲状腺球蛋白测定或将术后颈部某一区数个淋巴结中存在部分转移性淋巴结作为结局阳性，未做到淋巴结-淋巴结水平对照，研究结果存在假阴性或假阳性，结果可能会存在一定偏差，新技术B 超-CT 融合技术（虚拟导航技术）给这个问题提出了解决方案。

3 超声-CT 融合技术（虚拟导航技术）评估PTC 颈部淋巴结

超声-CT 融合技术是一种通过对同一部位进行多平面重建，将动态对比CT 成像的三维容积数据与超声实时同步成像的新技术。目前大多数研究旨在研究超声-CT 融合技术术前定位并评估颈部淋巴结转移情况。Lee 等[27]联合超声和CT 评估351 例甲状腺癌患者的801 枚颈部淋巴结转移情况，发现相比单纯使用超声，超声-CT 联合可将诊断中央区淋巴结转移的灵敏度从0.178 提升至0.324，侧颈部淋巴结转移从0.736 提升至0.881。Na 等[28]报道，其用超声和CT 较特异的征象作为诊断淋巴结转移的依据，通过超声、CT和超声-CT 融合3 种方式，对176 例PTC 患者的中央区和侧颈部淋巴结转移进行了评估，结果显示，与超声和CT 比较，超声-CT 融合技术显示出更高的诊断准确度，且灵敏度亦优于单独使用超声和CT。上述两项研究仍是以术后病理检查显示颈部某一区数个淋巴结中存在部分转移性淋巴结作为结局阳性，仍未达到真正的淋巴结—淋巴结水平对照，但其相较于传统检查方法体现出了更优的诊断效能，是未来检查技术的发展方向。

目前超声-CT 融合技术尚未在临床中广泛应用，但相较于单纯的超声或CT 检查具有明显的优势，能更加精确评估颈部淋巴结，若能在该基础上将虚拟导航和淋巴结细针穿刺相结合即影像学和病理学检查相结合，在CT 上发现的可疑病变通过超声-CT 融合技术与超声同步成像，并在超声引导下进行定位穿刺，虚拟导航下定位穿刺可以减少因单纯超声引导下穿刺造成的漏诊、误诊和不必要的手术及创伤。而且，虚拟导航具有实时、患者耐受性较好等优点，CT 大视野高清晰显示转移淋巴结与周围组织空间解剖结构的关系，进而实现淋巴结影像与细胞学的结-结水平对照和精准定位，以便于灵活选择穿刺路径，增加了穿刺安全性，减少穿刺并发症。目前在该方面的研究较少，但超声-CT 融合技术在验证影像组学研究的诊断效能中比传统方法更具有准确性，从而提升研究结果的真实性。

4 小结

随着PTC 发病率的升高，诊断和预后评估的精准化需求越来越大。精准预警PTC 患者是否出现颈部淋巴结转移、被膜外侵犯及远处器官转移等情况是精准诊疗的基础。影像组学近年来得到了飞速的发展，已经可以为临床预测、诊断、预后提供可靠的帮助，影像组学及其相关研究有望为PTC 患者的个体化精准诊疗提供可靠依据，应用前景十分广阔。基于影像组学开发的人工智能辅助诊断系统在PTC 伴颈部淋巴结转移的诊疗中有较好的发展前景，结合统计数据与现有临床知识充分分析转移淋巴结，量化信息，更有效地进行预后分析，这些方法将有助于临床医生根据患者个体化需求，提供从术前诊断到手术方案、后续治疗的精准化管理。未来深度学习模型研究可在现有参数基础上，分析肿瘤生物学特性及其微环境，发现高效能指标，对淋巴结精准分类并预测，以指导早期精准治疗。利用人工智能诊断系统评估颈部淋巴结情况，减少了人为主观因素影响，由机器作出客观评价是未来医学检验的发展方向。在经过真实临床环境的评估和调试后，影像组学结合人工智能有极大的希望成为新一代的主流辅助检查方法，减少不必要的穿刺和为评估颈部淋巴结提供新的思路和方式。