低病毒载量HBV感染者肝脏炎症及纤维化情况分析

姜曼蕾, 许 飞, 张伦理

1 赣州市第五人民医院疑难肝病科, 江西 赣州 341000; 2 南昌大学第一附属医院感染科, 南昌 330006

HBV是一种嗜肝DNA病毒,主要感染肝细胞并引起肝脏疾病[1]。全世界约有2.57亿人患有慢性感染,其中近25%死于肝癌或肝衰竭的肝脏相关并发症[2]。我国HBV感染发病率随着新生儿乙型肝炎疫苗接种和母婴阻断技术的开展已大大降低,从HBV的高流行区转变为中等流行区[3-4]。目前我国一般人群的HBsAg阳性率为5%～6%,HBV感染人群数量仍然较大[5]。慢性乙型肝炎(CHB)仍然是影响全球肝脏相关发病率和病死率的主要原因,抗病毒治疗是最主要的治疗手段,适应证主要是针对HBeAg阳性或阴性的CHB或肝硬化患者,对免疫耐受期和免疫控制期CHB一般不推荐治疗。相较于高病毒载量HBV感染者,低病毒载量HBV感染者肝功能大多正常,常被认为处于免疫控制期,一般不予以抗病毒治疗,但临床仍有一部分患者存在肝脏炎症和纤维化进展。本研究旨在明确低病毒载量HBV感染者肝脏炎症及纤维化情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6],选取2019年4月—2022年6月赣州市第五人民医院就诊,≥18岁慢性HBV感染者,排除急性HBV感染,怀孕,合并感染HCV、HDV或HIV,接受皮质类固醇、化疗或免疫抑制治疗的患者,移植受者和血液透析患者。完善肝功能、肝瞬时弹性成像、高敏DNA检查,筛选出20 IU/mL

1.2 血清观察指标及检测方法 肝功能指标测定采用日立 008AS全自动生化仪(日立医疗器械株式公社,日本),血清 HBsAg 定量测定采用优迈科200化学发光仪(北京优迈科医学仪器有限公司);HBV DNA测定采用罗氏Cobas TaqMan48 实时荧光定量PCR分析仪(罗氏诊断有限公司,美国)。肝瞬时弹性成像检测采用无锡海斯凯尔 FibroTouch-B肝纤维化扫描仪(无锡海斯凯尔 FibroTouch-B),由经培训考核专业医务人员进行操作检查。

1.3 彩超引导下经皮快速肝穿刺 所有肝穿组织均符合肝穿刺诊断要求:肝组织长度均>1.5 cm,包含10个以上汇管区。肝组织经常规脱水、石蜡包埋、切片,行常规 HE、Masson染色及网织纤维染色等。病理阅片由专业肝脏病理科医师按Scheuer评分系统确定炎症活动度分级(G0～4)和纤维化程度分期(S0～4)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计数资料两组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入41例低病毒载量HBV感染者,其中男35例,女6例;<30岁8例,30～50岁28例,>50岁5例;肝穿刺病理检查结果显示,41例患者中15例(36.59%)肝脏病理炎症、纤维化分级≥G2/S2,26例(63.41%)

2.2 不同病毒载量患者炎症分级、纤维化分期及CHB分布情况 将41例HBV感染者按病毒载量分为20～200 IU/mL组(n=12)和>200～2 000 IU/mL组(n=29),两组肝脏病理≥G2/S2的患者分别为4例(33.33%)、11例(37.93%),无明显差异(χ2=0.077,P>0.05)。15例CHB患者中病毒载量为20～200 IU/mL者4例(26.67%),病毒载量为>200～2 000 IU/mL者11例(73.33%)。

2.3 低病毒载量CHB患者肝脏病理特征 15例CHB患者G0～1、G2、G3～4分别为1例(6.67%)、11例(73.33%)、3例(20.00%),S0～1、S2、S3～4分别为4例(26.67%)、7例(46.67%)、4例(26.67%),以G2、S2为主。

2.4 低病毒载量CHB患者ALT水平 15例CHB患者中,ALT≤30 U/L占比46.67%(7/15),ALT 30～40 U/L占比13.33%(2/15),>40～80 U/L占比20.00%(3/15),≥80 U/L占比20.00%(3/15)。

2.5 低病毒载量CHB患者年龄分布 15例CHB患者中,<30岁占比 13.33%(2/15),30～50岁占比66.67%(10/15),>30岁占比86.67%(13/15)。

2.6 低病毒载量CHB患者肝硬度水平 根据《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)》[7]区分CHB患者肝硬度值:LSM>17 kPa占比6.67%(1/15),LSM 12.4～17 kPa占比46.67% (7/15),LSM 9.4～12.4 kPa占比33.33%(5/15),LSM>9.4 kPa占比86.67%(13/15)。LSM<7.4 kPa占比13.33%(2/15)。

3 讨论

目前国内外CHB防治指南均是根据HBV的自然病程决定是否对患者进行抗病毒治疗和如何对HBV患者进行管理。慢性HBV感染的自然病程包括4个特征阶段:免疫耐受性、免疫清除期、免疫控制期(非活动性HBsAg阳性感染)和再活动期[8-12]。免疫耐受期的特征是 HBeAg阳性、ALT水平正常和高水平的HBV DNA,通常远高于1.0×107U/mL,肝活检时炎症轻微或无炎症。免疫清除期,也称为 HBeAg 阳性或 HBeAg 阴性慢性肝炎,其特征是间歇性或持续性 ALT 升高,伴有活动性肝炎和 HBV DNA 通常高于2 000 IU/mL。非活动期HBsAg阳性感染的特征是HBeAg阴性和存在抗-HBe,在没有其他伴随的肝脏疾病的情况下ALT持续正常,血清HBV DNA将通常低于2 000 IU/mL,肝脏没有或只有轻微的坏死炎组织学改变。虽然并非所有患者都经历每个阶段,并且尚未完全了解每个阶段HBV的免疫反应,但该分类模式在开发慢性HBV感染的管理方法时提供了一个可行的框架。

国内外CHB指南抗病毒治疗适应证主要是针对HBeAg阳性或阴性的CHB或肝硬化患者,对免疫耐受期和免疫控制期一般不推荐治疗。但多项研究发现,对不少患者无法准确区分免疫耐受期和HBeAg阳性CHB慢性乙型肝炎,也无法准确区分免疫控制期和HBeAg阴性CHB[13]。有研究[10]显示,约40%的患者无法明确归于上述4期,故被称为“不确定期”慢性HBV感染者。在庄辉院士牵头的一项纳入327例HBeAg 阴性、HBV DNA 较低水平、ALT 持续正常的所谓非活动期患者队列研究中,行肝活检发现肝脏炎症和纤维化G2/S2 的“不确定期”占51.6%～74.5%[14]。

低病毒载量HBV感染者在临床并不少见,此类人群肝功能大多处于正常状态,影像学检查无明显阳性发现,被临床医生视作免疫控制期(非活动性HBsAg阳性感染期)人群,一般不予以抗病毒治疗,但仍有一部分患者存在肝脏炎症、纤维化进展,容易忽视,可能是不确定期患者。为了解和明确低病毒载量HBV感染者肝脏炎症及纤维化情况,本研究对41例低病毒载量HBV感染者进行了肝穿刺病理检查,其中36.59%炎症/纤维化≥G2/S2,是隐藏的CHB患者。不同病毒载量的两组HBV感染者中CHB患者(肝脏病理≥G2S2)占比大致相同,患病率无明显差异(P>0.05);低病毒载量CHB患者随着病毒载量的升高占比增多;可能因HBV DNA水平较低,低病毒载量CHB患者肝脏炎症、纤维化以G2(73.33%)、S2(46.67%)为主,但G3～4、S3～4占比仍高于20%以上,提示低病毒载量CHB患者仍存在较为明显的肝脏炎症及纤维化进展。与《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见(2022)》[15]推荐意见3(启动抗病毒治疗的ALT水平:男性>30 U/L,女性>19 U/L)对比,有近一半(46.67%)低病毒载量CHB患者ALT 水平更低(≤30 U/L),提示低病毒载量CHB患者临床生化指标更具隐匿性,ALT水平不能作为低病毒载量HBV感染者是否抗病毒治疗的依据。根据《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)》[7],低病毒载量CHB患者肝硬度与肝穿刺病理诊断基本一致,提示将瞬时弹性成像肝硬度检测作为低病毒载量CHB患者的无创筛查更具意义。临床对不确定又不愿行肝穿刺活检的低病毒载量HBV感染者可以定期行肝弹性硬度检测,当LSM持续>9.4 kPa时可给予抗病毒治疗。一项基于中国卫生统计年鉴资料的研究[16]提示,>30岁人群的病毒性肝炎、肝癌、慢性肝病死亡相对危险性明显升高。在本研究中>30岁的CHB患者占比86.66%,这与《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见(2022)》推荐意见4基本一致。对于此类人群应考虑给予抗病毒治疗;但不容忽视的是<30岁的CHB患者占比仍有13.33%(2/15),占比不低,这部分人群没有涵盖在《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见(2022)》中,对于此类人群没有及时抗病毒治疗是否会导致严重的预后(肝硬化、肝脏肿瘤)还需更多的临床和病理数据的收集和分析。

伦理学声明:本研究方案于2022年7月1日经由赣州市第五人民医院伦理委员会审批,批号:2022008。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明:姜曼蕾负责内容资料收集、分析,文章撰写;许飞负责文章指导;张伦理负责文章指导、审校。