定量MRI 术前评估直肠癌壁外血管侵犯的研究进展

谢玉莹，彭琨

结直肠癌是全球癌症死亡的第二大原因，其中约1/3 为直肠癌[1]。直肠癌脉管侵犯（lymphovascular invasion,LVI）是指肿瘤细胞侵犯肿瘤旁血管和淋巴管，其中血管侵犯包括壁内血管侵犯和壁外血管侵犯（extramural vascular invasion, EMVI）。直肠癌EMVI 是指直肠癌所在肠管固有肌层以外的血管内出现肿瘤细胞浸润，是直肠癌局部复发和远处转移的重要独立危险因素，是新辅助治疗指征之一[2-3]。有研究[4]表明与EMVI 阴性的直肠癌病人相比，EMVI阳性的直肠癌病人同步转移率增加了5 倍，术后随访中发生转移的风险几乎增加了4 倍。目前术后病理学诊断仍是评估直肠癌EMVI 的金标准，而术前准确评估EMVI 对直肠癌病人的临床诊治和预后评估至关重要。MRI 是目前术前评估直肠癌EMVI 的首选检查方法。随着MRI 技术的发展，高分辨MRI（high-resolution MRI,HR-MRI）已不能满足临床诊断需求，定量MRI 包括扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI）、扩 散 峰 度 成 像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、酰胺质子转移（amide proton transfer,APT）成像、动态增强MRI（dynamic contrastenhanced MRI,DCE-MRI）及影像组学等已逐步应用于直肠癌领域，可提供更多定量信息，进一步提高直肠癌EMVI 的评估效能。本文就定量MRI 术前评估直肠癌EMVI 的研究进展予以综述。

1 HR-MRI

MRI 因具有软组织分辨力高的优势成为术前评估直肠癌EMVI 的首选检查方法，尤其是HRMRI 应用以来，采用局部小视野和薄层扫描技术提高了空间分辨力，可以清晰显示直肠壁各层结构及肿瘤与直肠系膜筋膜的位置关系。正常的直肠壁外血管在HR-MRI 影像上由于流空效应呈低信号，而EMVI 阳性时可表现为管腔异常扩张、轮廓不规则、血管内流空信号被肿瘤信号代替等。Smith 等[5]提出了基于MRI 评估壁外血管侵犯（MRI-based extramural vascular invasion, mrEMVI）的评分标准（0～4分）来反映直肠癌EMVI 的严重程度，可能有助于预测直肠癌病人的预后。然而由于小血管与小淋巴管及腹膜反折线的信号特点存在重叠，HR-MRI 评估较小直肠癌（直径＜3 mm）的EMVI 较为困难[6-7]，相关文献[5,8-9]报道HR-MRI 评估直肠癌EMVI 的敏感度（28%～76%）和特异度（79%～94%）差异较大。

2 定量MRI

2.1 DWI 扩散是指分子的无规则热运动，即布朗运动。DWI 通过检测人体组织中的水分子扩散受限程度来间接反映组织微环境的改变[10]。表观扩散系数（ADC）值是DWI 的主要量化指标，由不同b 值（一般为b=0、1 000 s/mm2）的2 幅影像计算得出。ADC 值越低，表示水分子扩散受限越严重。

Coruh 等[11]研究发现EMVI 阳性的直肠癌病人肿瘤的ADC 值显著低于EMVI 阴性病人，用ADC值评估直肠癌EMVI 的敏感度为76.7%，特异度为57.1%，受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.664，评估效能较低。另有研究通过体积定量分析的方法评估直肠癌EMVI，如Chen 等[12]对50 例直肠癌病人进行回顾性分析，研究表明基于DWI 测量的大体肿瘤体积（gross tumor volume, GTV）是直肠癌EMVI 的独立危险因素，且GTV≥11.05 cm3是容易发生EMVI 的临界值，其敏感度和特异度分别为91.7%和82.6%，AUC 可达0.901。张等[13]对95 例直肠癌病人的高分辨T2WI 和DWI 影像分别进行GTV 分析，结果显示两者评估直肠癌EMVI 的效能均较高，敏感度均为90.8%，特异度分别为80.1%和83.5%，表明DWI 的特异度更高。然而基于DWI 影像进行体积测量和评估耗时长、主观性强，且不能反映肿瘤内部的异质性，有研究[14]表明T2WI 联合DWI 评估EMVI 并没有额外的诊断优势。

2.2 IVIM-DWI 常规DWI 采用单指数模型，当b值较小时，影像受T2透射效应及血流灌注的影响不能准确反映组织内水分子的扩散情况。IVIM-DWI采用双指数模型，当b＜200 s/mm2时，反映微循环灌注信息；当b≥200 s/mm2时，反映水分子的扩散信息，并通过定量参数来量化这些信息[15-16]。IVIM-DWI的定量参数包括标准ADC（ADCstand）值、纯扩散系数（D）值、假扩散系数（D*）值、灌注分数（f）值等，其中ADCstand值和D 值反映肿瘤细胞异型性及细胞核浆比等扩散特性，D*值和f 值反映肿瘤内新生血管分布、血管几何形态、血流速度及血容量等微循环灌注特性。

Li 等[17]对110 例经术后病理证实的直肠癌病人进行研究，结果显示EMVI 阳性病人肿瘤的D 值显著低于阴性病人，其AUC 为0.646，具有中等诊断意义;D 值的降低可能是由于肿瘤栓子或肿瘤细胞簇限制了水分子的扩散。相关研究[18-20]显示D*或f值与直肠癌肿瘤分级呈负相关，可能是由于高级别肿瘤生长迅速，导致血管结构不成熟，微循环灌注减少，从而降低灌注相关参数（如D*、f 值）。然而也有研究得出了不同的结论，如Gao 等[21]研究显示EMVI 阳性的直肠癌病人肿瘤的ADC、D、D*值均显著高于EMVI 阴性病人，而f 值受多种因素的影响，差异无统计学意义，其中D*值预测效能最高，AUC达0.731，敏感度为87.7%，特异度为56.4%，可作为独立预测因子。D*值的升高可能是由于EMVI 阳性的肿瘤新生血管形状不规则，毛细血管平均直径增大，导致微循环灌注增加。

2.3 DKI 常规DWI 的标准单指数模型假设水分子的扩散为各向同性扩散而呈高斯分布，但在生物组织内，由于细胞膜、细胞器等微观结构屏障的存在，水分子扩散呈非高斯分布[22]。DKI 以DWI 为基础，通过更高b 值（一般b＞1 000 s/mm2）的敏感梯度场来拟合非高斯模型，采用峰度这一指标来量化实际水分子非高斯扩散位移与高斯扩散位移的偏差，从而反映水分子扩散受限的程度和组织异质性[23]。DKI 有多个定量参数，对组织微观结构的变化高度敏感，其中平均扩散峰度（mean kurtosis,MK）值最具代表性，为峰度系数在各个扩散方向的平均值。

有研究[24]显示EMVI 阳性的直肠癌病人肿瘤的MK 值显著高于阴性病人（1.125±0.194 和1.015±0.170，P=0.023）。Chen 等[25]对154 例直肠癌病人（EMVI 阳性63 例，EMVI 阴性91 例）进行回顾性分析，结果发现MK 值是直肠癌EMVI 的独立预测因子，且与mrEMVI 评分呈正相关，MK 值联合T 分期、N 分期评估直肠癌EMVI 的AUC 可达0.835，敏感度为80.95%，特异度为74.73%。EMVI 阳性的直肠癌侵袭性更强，可表现为细胞核浆比增加、细胞数量增多、细胞形态不规则、血管异常增生和坏死等，使肿瘤微环境的异质性显著增加，导致MK 值升高。

2.4 APT 成像 APT 成像是一种新型无创性分子MRI 技术，基于体内游离蛋白质及多肽中的酰胺质子与自由水中的氢质子之间的化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）过程。通过计算Z 谱图像上±3.5ppm（ppm 表示10-6）处的非对称磁化传递率（asymmetric magnetization transfer ratio，MTRasym）来反映APT 信号强度SI。一定条件下，体内游离蛋白质含量越高，交换速率越快，APT信号强度越高。恶性肿瘤细胞的异常增殖通常伴有蛋白质合成增加及多种蛋白或肽的过表达，从而表现为APT 信号强度升高[26]。

一项前瞻性研究[27]报道了APT 成像在直肠癌病人中应用的可行性，结果表明APT 成像有助于预测直肠癌的肿瘤分级。Chen 等[24]对61 例直肠癌病人进行前瞻性研究，结果显示EMVI 阳性病人肿瘤的平均APT 信号强度显著高于阴性病人（2.549%±0.490%和2.003%±0.341%,P<0.001），提示APT 信号强度可作为预测直肠癌EMVI 的指标。APT 信号强度升高的原因可能归结于以下两点：（1）EMVI 阳性的直肠癌表现出更具有侵袭性的生物学行为，从而导致高增殖状态和肿瘤细胞蛋白质含量升高；（2）肿瘤的生长、侵袭和转移依赖于血管生成，推测APT 信号强度高的部分源于肿瘤新生血管中丰富的血红蛋白和血浆蛋白。然而，也有研究[17]显示APT信号强度评估直肠癌EMVI 时没有突出价值。

2.5 DCE-MRI DCE-MRI 是一种无创性功能成像技术，通过检测肿瘤组织的形态学和血流动力学变化，反映微循环灌注状态及微血管通透性的改变[28]。DCE-MRI 采用Tofts 模型可获得容量转移常数（Ktrans）、血管外细胞外间隙容积分数（ve）、速率常数（kep）等定量参数及曲线下初始面积（iAUC）、达峰时间（TTP）等半定量参数。

Chen 等[29]研究发现与阴性病人相比，EMVI 阳性直肠癌病人的肿瘤ve值显著升高（0.344±0.101和0.288±0.094，P=0.021）而kep值显著降低[（0.710±0.337）/min 和（0.938±0.364）/min，P=0.012]。张等[30]研究显示EMVI 阳性的直肠癌病人肿瘤的Ktrans值及ve值显著高于阴性病人，Ktrans值和ve值评估直肠癌EMVI 的敏感度分别为66.7%、76.2%，特异度分别为90.9%、78.2%，前者特异度较高，两者联合评估时AUC 可达0.779。另有研究[31]对106 例直肠癌病人（EMVI 阳性30 例，EMVI 阴性76 例）进行回顾性分析，结果也表明Ktrans值和ve值对直肠癌EMVI 有较好的评估效能，提示DCE-MRI 定量参数可作为预测直肠癌EMVI 的指标。上述研究表明Ktrans值和ve值可能与肿瘤的血管浸润密切相关，当肿瘤逐渐进展并发生EMVI 时，肿瘤细胞分泌血管内皮因子和多种细胞因子，加速细胞间黏附分子的功能丧失从而增加肿瘤血管的通透性，促使对比剂从血管进入血管外细胞外间隙的速率增加，导致Ktrans值升高，同时漏出的对比剂占血管外细胞外间隙容积的比例增加，导致ve值升高。此外，有文献[31-30]报道半定量参数在评估直肠癌EMVI 时局限性较大，其价值有待进一步研究验证。

2.6 影像组学 影像组学是一种高通量的定量分析技术，通过提取影像中肉眼无法识别的海量特征并对其进行更深层次的挖掘，构建预测模型并绘制可视化列线图，最终帮助临床医师实现精准医疗决策，其范围涵盖了肿瘤分期、新辅助治疗疗效评估、预后预测等多个方面[32]。目前影像组学已广泛应用于直肠癌领域。

纹理分析是影像组学常用的分析技术，通过提取病灶的纹理特征来反映图像微观的灰度差异，从而间接反映病灶内部的异质性，并用纹理参数来量化，常用的纹理参数包括均值、熵、对比度、标准差、峰度、偏度等。Gao 等[21]比较IVIM-DWI 定量参数（ADC、D、D*、f 值）及纹理参数对直肠癌EMVI 的预测效能，研究显示定量参数中D*值的AUC 最高（0.731），6 个纹理参数中GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD 的AUC 最高（0.691），继而联合D*值和GLCMEntropy_AllDirection_offset7_SD 构建logistic 回归预测模型，其AUC 为0.821，敏感度为93.0%，特异度为61.5%，预测效能显著高于其他单个参数。

多项研究表明，影像组学模型比传统影像学预测直肠癌EMVI 更为客观，预测效能更高，如张等[33]从140 例直肠癌病人的T2WI 影像中提取影像组学特征来构建模型，结果显示该模型（训练集和验证集的AUC 分别为0.84、0.81）预测直肠癌LVI 的效能优于临床-MRI 表现模型（训练集和验证集的AUC 分别为0.76、0.73）。Yu 等[31]研究发现，与DCEMRI 定量参数（训练集和测试集的AUC 分别为0.680、0.715）相比，联合DCE-MRI 的影像组学特征与临床危险因素构建的临床-影像组学模型（训练集和测试集的AUC 分别为0.904、0.812）表现更佳。Liu 等[34]分别基于CT、T2WI 和对比增强T1WI 提取影像组学特征，其中基于T2WI 的影像组学模型表现最佳，继而联合病理分化程度、mrEMVI 状态及基于T2WI 的影像组学特征构建联合模型，其训练集AUC 为0.863，敏感度为77.4%，特异度为80.1%，预测效能高于其他模型和独立预测因子。Shu 等[35]研究基于多参数MRI 的影像组学模型对术前直肠癌EMVI 的预测价值，纳入317 例直肠癌病人，比较5种机器学习算法构建影像组学标签的效能，结果发现采用贝叶斯构建的影像组学标签表现最佳，继而通过单因素和多因素logistic 回归分析确定血清癌胚抗原水平、mrEMVI 状态、肿瘤横径及影像组学标签用于构建联合模型并绘制列线图，该模型训练集和测试集的AUC 分别为0.839、0.835，敏感度分别为63.3%、71.4%，特异度分别为90.1%、88.5%，显著提高了对直肠癌EMVI 的预测效能。

准确分割肿瘤是影像组学应用于直肠癌的基础，而常规的人工或半人工分割方法极其繁琐，主观性强，耗时且不可重复。基于深度学习的影像组学近来受到广泛关注，已有研究[36]表明，深度学习算法提供的自动分割方法有可能取代人工分割方法。然而基于深度学习的影像组学对术前直肠癌EMVI的评估价值尚需更多研究验证。

3 小结与展望

尽管多种定量MRI 技术在术前评估直肠癌EMVI 方面有重要的临床价值，但其在临床应用中也各有局限性。DKI 与IVIM-DWI 模型算法的复杂性以及b 值设置的不同可能会导致结果的偏差；APT 成像具有挑战性的技术问题包括扫描设备硬件限制、复杂的对比机制以及由B0不均匀性产生的伪影问题等；DCE-MRI 需要注射对比剂，故要警惕过敏反应；影像组学虽然为肿瘤学的临床决策提供了强大的工具，但科学性、完整性及临床广泛应用的可行性尚需进一步验证[32]。传统影像学、定量分析技术、影像组学及临床信息的综合利用可能是未来术前评估直肠癌EMVI 的一种思路，MRI 技术的发展为影像组学提供了更佳的图像基础，而影像组学特征可以提供关于癌症表型及肿瘤微环境等更深层次的信息，这些信息与临床病理来源的信息互为补充，以上信息综合利用有助于进一步提高评估直肠癌EMVI 的准确性。