基于CT 的形态学和影像组学预测肺癌气腔播散的研究进展

李海峰，崔磊

随着低剂量CT 在肺癌高危人群筛查中的广泛应用，早期肺癌检出率明显提高，但由于术后复发率高，肺癌仍是我国死亡率最高的恶性肿瘤[1]。近年来，随着病理学研究的不断进步，除传统的侵袭模式（非鳞屑样的组织学生长模式、间质浸润、血管或胸膜侵犯）外，还提出了一种新的肺腺癌侵袭模式——气腔播散（spread through air spaces，STAS）。关于STAS 与主瘤体之间的关系、肿瘤的病理组织学类型以及不同手术方式对肺癌病人预后影响，有研究[2-4]发现STAS 是肺癌不良预后的独立因素之一。对STAS 阳性病人行局部切除，切缘可能残留肿瘤细胞导致肿瘤复发，而采用肺叶切除取代局部切除是STAS 阳性病人的最佳手术方式[5]。因此，在术前影像学研究中准确预测STAS 的能力将有助于外科医生选择最佳的手术方式。本文就STAS 的定义及分类、CT 的形态学和影像组学在STAS 中的应用等研究进展予以综述。

1 STAS 定义及分类

2013 年Onozato 等[6]提出了“肿瘤岛”一词，指病变周围的肺泡腔内大量孤立的肿瘤细胞，与主瘤体间隔几个肺泡的距离，见于肺腺癌。2015 年一项对411 例Ⅰ期肺腺癌的回顾性研究首次提出STAS的概念并阐述了其对肺癌预后的影响，在局部切除组中，STAS 阳性病人的复发风险显著高于阴性病人，而在肺叶切除组中STAS 与复发之间无明显相关性[3]。同年，世界卫生组织（WHO）提出STAS 是一种类似于内脏胸膜和血管侵袭的肺腺癌新的浸润方式，定义为微乳头簇、实性瘤巢或单个肿瘤细胞在主瘤体边缘以外肺实质的肺泡腔中扩散[7]。

虽然WHO 提出了STAS 定义，但对STAS 的分类标准还存在争议。目前，基于病理形态学特征是STAS 最常见的亚型分组方法，分为以下3 型：（1）微乳头结构，肺泡腔由没有纤维血管轴心的乳头状结构填充，或偶尔在肺泡腔内形成环状结构；（2）实性瘤巢或肿瘤岛，肺泡腔由实体肿瘤细胞填充；（3）单个细胞型，肺泡腔内散在的单个肿瘤细胞。2015 年Warth 等[8]以细胞簇（＞5 个肿瘤细胞）与主瘤体的距离分为局限型和广泛型，局限型是指细胞簇距离主瘤体≤3 个肺泡腔，广泛型是指＞3 个肺泡腔。而2017年的一项研究[9]首次对STAS 进行半定量评估，将STAS 分为无、低STAS(1～4 组微乳头状或实性瘤巢)和高STAS（≥5 个单细胞或实性瘤巢），并报告STAS 数量增加与更高的组织病理学分级（实体为主的浸润性腺癌）、淋巴浸润、胸膜和血管浸润以及更大的肿瘤大小相关。

2 影像学在肺癌STAS 中的应用

目前STAS 主要通过术后病理诊断，而术中冰冻切片诊断敏感度（50%）较低[10]。因此在术前影像学检查中准确预测STAS 将有助于优化治疗方案。

2.1 CT 形态学 CT 是肺癌筛查最佳的影像学方法，尤其是高分辨薄层CT 不仅能显示早期肺癌内部特征，而且能够观察肿瘤边缘情况，如毛刺、切迹、血管聚集等，从而建立CT 形态学特征与STAS之间的相关性。

2.1.1 肿瘤大小与STAS 的关系 Toyokawa 等[11]对327 例肺腺癌切除病人进行研究，其中STAS 阳性191 例，单变量分析表明肿瘤直径越大，STAS 阳性率越高。Margerie-Mellon 等[12]和吴等[13]研究均显示STAS 阳性者的肿瘤长径显著大于STAS 阴性者，吴等[13]还发现肿瘤最大径每增1 mm，STAS 阳性的风险增加4.1%。然而，Yin 等[14]的Meta 分析研究表明，即使纯磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）的直径＞2.0 cm，也不太可能出现STAS，因此肿瘤直径不能作为STAS 的预测因子。同时，Kim 等[15]研究也发现，STAS 阳性和STAS 阴性肿瘤的最大病变直径差异无统计学意义。因此，单纯依据肿瘤大小预测STAS 尚存争论，特别是纯GGO，提示肿瘤大小结合密度预测STAS 可能具有重要价值。

2.1.2 肿瘤密度与STAS 的关系 肺癌早期多表现为结节影，按密度可以分为实性和亚实性肺结节，亚实性结节又可以分为部分实性（混杂密度GGO）和非实性（纯GGO）。所有纯GGO 病变中均未发现STAS，随着GGO 中实性成分的增加，STAS 的风险也相应增高。在一项对203 例亚实性结节的研究中，STAS 阳性结节的实性病变直径占总平均直径的比例显著大于STAS 阴性结节，实性病变最大径是STAS 阳性的重要危险因素[12]。Kim 等[15]通过多变量logistic 回归分析发现，在92 例STAS 阳性病人中，STAS 阳性的肿瘤表现为实性病变（77.2%）或部分实性病变（22.8%），实性病变发生STAS 的概率是部分实性病变的3 倍；结节的实性成分百分比[percentage of the solid component，PSC；PSC=（肿瘤实性成分最大直径/肿瘤最大直径）×100%]是STAS的独立预测因子，优势比（OR）为1.06，即每增加20%的PSC，STAS 的可能性增加3.2 倍，PSC 取临界值90%，STAS 诊断敏感度为89.2%，特异度为60.3%。最近的一项纳入339 例肺腺癌切除病人的回顾性研究[16]显示，使用训练组创建了基于肿瘤内实性成分直径与肿瘤最大径比值的预测模型，取得了良好的预测性能，在测试组中的曲线下面积（AUC）为0.70。上述研究表明肿瘤的PSC 越高，STAS 的风险越高，纯GGO 几乎不会发生STAS。

2.1.3 肿瘤边缘特征与STAS 的关系 肿瘤边缘特征包括边缘毛刺、周围GGO、分叶、切迹、血管聚集、卫星灶、磨玻璃带征象、肿瘤-肺界面不清和胸膜凹陷等。Qi 等[17]研究表明，肿瘤边缘特征（包括毛刺、卫星灶、磨玻璃带征象和肿瘤-肺界面不清）可以预测肺腺癌的STAS。其中，磨玻璃带征是该研究中首次提出的显示STAS 的CT 特征，定义为CT 发现的带状磨玻璃样影，边缘模糊，从结节边缘发出并延伸至邻近肺，是预测STAS 的潜在征象，该征象可能由肿瘤周围肺实质的阻塞或末端细支气管的阻塞引起。Toyokawa 等[11]研究发现，在多变量分析中，切迹的存在（OR，1.93；P=0.01）和周围GGO 缺失（OR，0.37；P<0.01）与STAS 现象显著相关。另有研究[13]发现，胸膜凹陷征阳性病例的STAS 风险是胸膜凹陷征阴性病例的12.048 倍。此外，STAS 还与支气管空气征、分叶征、毛刺征和中央低衰减等CT 征象具有相关性[11,13]。

总之，具有恶性倾向的肺癌结节影像学特征，例如混杂密度磨玻璃结节、磨玻璃带征、肿瘤边缘切迹、血管聚集、毛刺征、胸膜凹陷等，与STAS 密切相关。

2.2 CT 影像组学 尽管术前CT 形态学特征对STAS 进行预测具有一定价值，但影像学有自身的局限性，例如CT 扫描参数、影像层厚的不同以及阅片者水平的高低都影响着影像结果的解读。随着计算机软硬件的发展，影像组学在临床实践中发挥越来越重要的作用，它可以从医学影像中进行高通量提取和分析大量定量影像特征。影像组学在肺癌STAS 中的应用主要是通过提取肿瘤和肿瘤周围的影像组学特征进行影像分析，用于术前预测STAS。

2.2.1 肿瘤影像组学特征对STAS 的预测 Jiang等[18]创建了一个混合随机森林模型，包括病人年龄和肺癌结节12 个影像组学特征，其中一阶特征中值和最大值用于描述影像中体素强度的分布，研究显示，STAS 阳性肿瘤比STAS 阴性肿瘤的中值、最大值要大。因此，可以推断STAS 阳性肿瘤实性成分更高，与CT 形态学上肿瘤密度与STAS 的研究结果一致。Chen 等[19]使用朴素贝叶斯算法建立了基于5种影像组学特征的预测模型，其中训练组233 例的AUC 为0.63，验证组112 例的AUC 为0.69。以上研究CT 影像大部分都来源于单一医疗机构，因此在临床实践中具有一定局限性，缺乏泛化能力。因此，Bassi 等[20]从不同医疗中心的不同扫描设备获得CT影像，然后对不同数据的影像进行归一化处理，在建立预测模型时，只考虑了稳定性最高的5 个特征，结果显示影像组学预测值在内部验证后的准确度为0.66±0.02，外部验证后的准确度为0.68（敏感度77.4%；特异度52.6%）。从以上研究结果可以看出，从肿瘤本身提取的影像组学特征预测效能并不算高。

2.2.2 肿瘤周围影像组学特征对STAS 的预测 在病理上STAS 存在于肿瘤的边缘，因此有研究者推测CT 影像上肿瘤边缘的影像组学特征对预测STAS 有重要的价值。Zhuo 等[21]选择了肺结节外5、10、15 mm 的间隔来提取影像组学特征构建列线图，但与包括实体部分最大直径和纵隔淋巴结转移的临床模型相比，STAS 的预测性能并没有显著改善。这可能是由于影像组学特征是从肿瘤轮廓外的兴趣区（ROI）获得的，由于CT 分辨力的限制，并不能真正代表与STAS 相关的肿瘤边缘特征。因此，Takehana 等[16]用1 mm 薄层CT 影像进行影像组学分析，以肿瘤表面向内5 mm、向外5 mm 的环形区域为ROI，建立瘤周影像组学预测模型，在测试组中的AUC 为0.76，瘤周影像组学模型的预测性能明显高于实性部分直径与肿瘤最大径比值模型（AUC为0.70）。此外，有研究者[22]创建了肿瘤影像组学特征模型、瘤周影像组学特征模型（肿瘤边缘外5、10、15 及20 mm）和总影像组学特征模型（肿瘤影像组学特征和瘤周15 mm 区域的影像组学特征联合构建），其中瘤周15 mm 区域的瘤周影像组学模型具有最好的预测效能，在训练组和验证组中AUC 分别为0.845 和0.831；同时，经逐步多因素logistics回归后构建总影像组学特征模型，其预测STAS 的AUC 值在训练组和验证组中分别为0.854 和0.870，研究表明基于肿瘤周围区域CT 影像组学建立的模型在术前预测STAS 具有良好效能。

3 小结及展望

肿瘤形态学及肿瘤影像组学特征预测STAS 具有一定价值。但目前研究仍存在一些不足：（1）以上研究大部分是单中心回顾性研究，样本量小，结果可能存在一定偏倚。未来需要大型前瞻性的多中心合作以进一步验证模型的效能。（2）CT 形态学特征的评估存在一定主观性，易导致结果偏差。可通过2位医师双盲阅片及间隔3 个月以上的洗脱期再次阅片，结果不一致时寻求上级医师协商确定，以此来降低主观性差异。（3）影像组学可解释性差、重复性低。可通过对病灶三维空间勾画，提取更多的组学特征以建立重复性更好的深度学习模型。同时，STAS 作为一种新的浸润模式，在具体发生机制上仍存在争议，尚不明确是由手术或病理组织切片处理过程中人为造成，还是自然生物因素形成[23-24]。

总之，随着研究的深入以及人工智能的不断发展和多学科间的合作，通过整合新技术、新理论，构建高效的、泛化性强的疾病诊疗AI 系统，有望实现疾病精准诊疗评估[25]。例如深度学习和PET/CT在STAS 中的广泛应用[26]，将有利于提高预测STAS 的准确性。