血管性痴呆致病机制及药物干预作用

刘聪 位佳琳 刘忠义 马永璠 刘艳华 初洪波

(1长春中医药大学,吉林 长春 130117;2长春中医药大学附属医院)

老年痴呆是一种渐行性的神经退行性疾病,临床表现为一系列认知功能减退的症状,血管性痴呆(VD)是仅次于阿尔茨海默病第二大痴呆类型。有关老年痴呆症的研究多数集中于阿尔茨海默病上,然而VD发病率近年呈现出逐年上升的趋势,可达1.1%～3.0%,患病率随年龄的增长而增加〔1〕,多数患者的记忆能力、理解能力、表达能力都会受到持久的影响。VD发病机制较为复杂,多数学者认为VD发病可能与细胞的炎症反应和氧化应激有关。本文对VD致病机制及药物干预作用进行综述,旨在为临床进一步治疗VD及研发VD特效治疗药物提供一定的参考。

1 氧化应激

VD发病与氧化应激有密不可分的联系,氧自由基的过度累积会使神经元细胞膜上的不饱和脂肪酸的脂质加速产生过氧化反应,导致严重的细胞损伤,Na+-K+-三磷酸腺苷泵的活性因此改变,进而引起神经元细胞和脑细胞的损伤,大脑中神经元和星形胶质细胞的凋亡,机体出现认知功能障碍,表现出记忆功能障碍、认知功能障碍等临床症状〔2〕。

1.1生物体内的抗氧化酶 生物体中存在着一些内源性的抗氧化剂,如血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等。这些抗氧化剂的活性往往决定机体对抗氧自由基损伤的能力,其水平的下降往往伴随机体抗氧化能力的下降。

艾地苯醌联合丁苯酞能够明显使VD患者血清中SOD、GSH-Px的活性升高,改善患者的痴呆症状〔3〕。法舒地联尔联合阿托伐他汀使用同样能够调节血清中的SOD酶,改善患者的应激损伤。复方海蛇胶囊能够有效下调血清SOD水平,主要通过降低血清脑源性神经营养因子(BDNF)和脂蛋白相关磷脂酶(Lp-PL)A2水平,使SOD水平提高〔4〕。石菖蒲是一种具有开窍、醒神、安神等作用的中药,含有丁香酚、β-细辛醚等活性成分,丁香酚中含有的活性成分能够提高生物体内的SOD活性,改善小鼠的记忆能力。

1.2血清丙二醛(MDA)水平 自由基作用于细胞膜上的不饱和脂肪酸的脂质发生过氧化反应后生成的产物称为MDA,MDA是脂质过氧化的标志物,MDA水平在一定程度上可以反映脂质过氧化的强度和速率,间接反映脑组织受到自由基损伤的情况〔5〕。张海萍等〔3〕通过实验证实对VD患者采用艾地苯醌和丁苯酞联合用药时,治疗组体内MDA水平较对照组明显降低,说明药物可以通过降低血清MDA水平,降低机体的氧化应激反应。葛根素是从中药葛根中提取得到的一种异黄酮类化合物,现代药理学表明,葛根素具有清除氧自由基、降低脂质过氧化的作用〔6～8〕,Zhang等〔9〕发现葛根素能够显著下调海马额叶皮层的MDA水平,清除过氧化氢处理诱导的氧自由基的生成。

1.3一氧化氮(NO) 精氨酸(NOS)-NO途径是内源性NO产生的途径,脑部组织NOS-NO途径十分丰富,NO通过激活腺苷酸环化酶可以使血管扩张,改善脑部缺血,缓解由于脑部缺血引起的认知障碍,是脑血管中必不可少的信号分子。完整的内皮功能在NO的作用下维持正常生理平衡〔10〕。丹参酮和丹参酸是丹参中的主要有效成分,研究表明〔11〕,丹参酮和丹参酸可提高血浆中NO含量,恢复脑微循环灌注,减少氧自由基的合成。

2 血液流变学

血液流变学的相关参数是判断血液循环的功能的重要参数之一。当机体血液循环功能较差时,脑部供血就会不足,患有VD风险也会相应增加。当脑血管疾病患者脑部组织处于持续性的低灌注状态时,脑细胞代谢就会减慢,脑部组织因此受到损伤,严重者会导致VD。

韩亚军等〔12〕发现,多奈哌齐联合丁苯酞使用时可以使全血黏度、纤维蛋白原、血细胞比容下降,改善血液流变学,对于VD患者的脑组织损伤具有一定修复作用。复方制剂固脑益智汤对VD患者的血液流变学参数也有一定改善作用,使用固脑益智汤治疗后的VD患者血浆黏度、全血高切黏度,红细胞沉降率等血液流变学参数均得到有效调节〔13〕。奥拉西坦也是一种常用于治疗认知障碍的促智药,可减少神经元损伤,缓解记忆障碍。奥拉西坦对VD患者脑血流动力学异常有较好改善作用。银杏达莫是一种由银杏叶总黄酮和潘生丁组成的复方制剂,目前已被研究证实能够拮抗血小板活化因子,改善血液流变学,促进VD患者的神经系统恢复〔14〕。

3 炎症因子

3.1肿瘤坏死因子(TNF)-α/白细胞介素(IL)-6/IL-18/血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP) TNF-α、IL-18等因子都是由巨噬细胞产生的细胞因子,在血清中的水平均影响机体炎症反应〔15〕。IL-6在星型胶质细胞分裂的过程中起重要作用,VD患者血清和脑脊液中,IL-6的水平均处在较高的水平。

丁苯酞是一种从芹菜籽中提取后又经人工合成的消旋体药物,艾地苯醌和丁苯酞都具有很好改善神经细胞的作用,研究证实,艾地苯醌和丁苯酞联合使用会使血清内IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎症因子水平下降,降低患者炎症反应〔3〕。此外,药理学表明,黄芪、三七等中药都具有良好的抑制炎症因子的功能,付颖〔16〕通过研究发现,以黄芪、三七为原料制成的复方汤剂温脾通络开窍汤联合丁苯酞可以通过降低hs-CRP、TNF-α、IL-6等因子水平改善VD患者的认知功能。多奈哌齐也是用于治疗VD的常用药物之一〔17〕,有研究报道〔18〕多奈哌齐联合丁苯酞使用可降低血清中TNF-α、IL-6和IL-18等炎症因子的水平,缓解VD患者认知功能障碍。依达拉奉是一种新型的自由基清除剂,有一定抗氧化作用,能够降低体内自由基水平。李小楠等〔19〕通过研究证实,使用依达拉奉治疗后的VD患者体内IL-6、TNF-α的炎症因子的水平均有所降低。

3.2干扰素(IFN)-γ IFN-γ是一种促炎症因子,T细胞、B细胞、抗原细胞等多种细胞均可以分泌IFN-γ。当脑部组织呈现正常状态时,IFN-γ几乎不表达,但当缺血缺氧产生损伤时,IFN-γ的表达就会升高。法舒地尔是一种血管扩张药物,是治疗心脑血管系统疾病的常用的药物,对血管内皮细胞损伤具有一定减轻作用。阿托伐他汀是一种他汀类降脂药物,能有效降低低密度脂蛋白胆固醇。研究表明〔20〕,法舒地尔和阿托伐他汀联合使用可以有效调节血清IFN-γ表达,改善认知功能。

4 神经递质

4.1乙酰胆碱 在维持神经功能的神经递质中,乙酰胆碱是其中非常重要的一类。乙酰辅酶A通过胆碱乙酰辅酶A的作用转化为乙酰胆碱,VD患者无法合成乙酰辅酶A,导致胆碱能神经系统受到损害,相应机体的神经功能也受到影响〔21,22〕。李会晓等〔23〕对使用艾地苯醌的VD患者和对照组脑脊液上清液中的过氧化氢进行检测,以过氧化氢的水平判断乙酰胆碱的含量,研究结果发现艾地苯醌可明显提高VD患者的乙酰胆碱神经系统功能,有助于患者记忆功能的改善。研究发现〔24〕,益智仁对患有痴呆症小鼠的学习功能有很好改善作用,其机制为通过增加胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性,抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)活性改善胆碱能神经系统。盐酸多奈哌齐也是一种临床上常用于治疗VD治疗的药物,是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。研究表明〔25〕,盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶有选择性抑制的作用,能够阻断乙酰胆碱水解,提高突触部分的乙酰胆碱含量,从而发挥改善认知的作用。

4.2单胺神经递质 单胺神经递质与乙酰胆碱同属于中枢神经递质,单胺神经递质同样影响VD,单胺神经递质减少导致突触后神经元功能的异常,脑部的血流量因此下降,使患有VD的风险增高。王雪鹏等〔26〕研究发现,艾地苯醌干预治疗可以使去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(HT)等单胺神经递质的分泌增多,改善神经功能。

5 同型半胱氨酸(Hcy)水平

Hcy是含巯基的氨基酸的代谢产物,是一种独立的诱发VD的危险因子〔27〕,当生物体内的Hcy水平升高时,血管内皮细胞受到损害,影响脑部血管功能,诱发VD,临床上常表现为思维迟钝、思维障碍及情绪低落等症状,因此生物体内的Hcy水平在一定程度上反映了神经功能的缺损程度〔28〕。法舒地尔和阿托伐他汀联合使用时可以使Hcy表达水平有效调节,对VD的治疗起着重要作用。田会娟〔29〕研究发现,以益智仁、黄芪为君药的健脾活血方能够有效改善VD患者的认知功能,其机制与调节Hcy水平有关。

6 胶质纤维酸性蛋白(GFAP)

GFAP是一种活化星形胶质细胞的标志物,当胶质细胞受到刺激时,GFAP的表达发生变化,对星形胶质细胞As活化进行特异性标记。星形胶质细胞在中枢神经系统的损伤中起重要作用,VD患者血清中GFAP水平较未患病人群有较高水平,且程度随病情逐渐加深〔30〕。地黄苷A是一种从地黄中提取分离得到的皂苷类物质,研究发现,地黄苷A能够显著降低海马组织样本中GFAP表达,对VD具有潜在的治疗作用〔31〕。

7 细胞自噬/突触可塑性

细胞自噬主要发生于真核细胞中,能够清除细胞内的受损物质,重建结构,维持细胞稳态,适度的细胞自噬是细胞维持生长和稳定的重要途径,但当细胞自噬出现异常时可导致自噬细胞死亡〔32〕。细胞自噬激活在VD发病机制中的作用逐渐成为关注重点〔33,34〕。突触可塑性是记忆形成和认知的细胞基础,有研究表明,患有VD的海马常具有突触可塑性方面的缺陷〔35〕。有研究发现细胞自噬与突触可塑性具有一定内在联系,抑制细胞自噬能够使患有VD的大鼠海马CA1区突触重建,有助于神经系统的损伤修复,表明抑制自噬能够在VD的发病过程中起到一定保护作用〔36〕。Bayat等〔37〕对VD大鼠采取注射富血小板血浆治疗,通过治疗改善VD大鼠的突触可塑性和基础突触传递,改善大鼠学习记忆能力,具有潜在的神经保护作用。丹参中的丹参酮ⅡA也具有改善认知的活性,主要通过调节突触可塑性实现〔38〕。

综上,VD是由氧化应激反应、炎症因子水平、神经递质作用、细胞自噬等多种机制共同影响的结果,但引起认知障碍的血管变化是多样的,尚有未被阐明的致病机制。目前用于治疗VD的药物主要有艾地苯醌、丁苯酞、法舒地尔、阿托伐他汀、盐酸多奈哌齐等,常用的中药有益智仁、地黄、黄芪等,中药复方如健脾活血方、温脾通络开窍汤、固脑益智汤等,有时复方也常和西药联合使用,通过不同的机制发挥治疗VD的作用。虽然这些药物已被广泛使用,但临床效果不是十分理想,治疗VD的药物中缺少毒副作用小、效果明显、安全的特效药,仍需要进一步研究。