血清细胞因子水平与抑郁临床症状相关性研究

王文文 董继承 赵 林 常桂花 李玉娟 王丽丽 高 兰

（1 青岛大学医学部，山东 青岛 266000；2 青岛市精神卫生中心精神科，山东 青岛 266000；3 临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276000）

抑郁障碍是一种由多种因素共同作用引起的常见情感障碍性疾病，典型的临床表现为心境低落、缺乏愉悦感、精力疲乏等，不但影响个体生活质量，而且为照料者也带来了极大的心理及经济负担。中国抑郁症患病率为4.2%，保守估计中国抑郁症患者目前已超过5 800万人，这其中有大约15%的患者会用自杀的方式来结束自己的生命。无论是抑郁障碍本身还是其造成的不良后果给患者、家庭乃至社会带来沉重的负担。因此，增加对抑郁障碍的识别和研究对于其防治都有着重要的现实意义。国外一些学者认为抑郁障碍会涉及免疫系统被激活，炎性反应参与到神经递质系统代谢以及相关分子通路，进而影响神经组织结构和功能[1]。国内有研究结果显示[2]在多个脑区体积减少的灰质和完整性降低的白质束中发现细胞因子失调，这与抑郁障碍患者的情绪、记忆、认知等功能受损也有关。有临床研究也证实抑郁障碍患者血清细胞因子水平明显升高，且与抑郁严重程度呈正相关[3]。为此，本研究拟探讨血清细胞因子（interleukin，IL）IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10在抑郁发作和复发性抑郁障碍患者中的辅助诊断价值及其与临床症状的相关性，旨在为早期识别、临床治疗、疾病转归等方面提供一些参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例组来自2022年7月至11月在山东省临沂市精神卫生中心医院就诊的患者。入组标准：①符合国际疾病分类第10版（ICD-10）抑郁发作（F32）或复发性抑郁障碍（F33）诊断标准。②年龄≥18周岁，≤60岁，小学以上教育水平。③2周内未使用过抗炎药物、免疫调节剂，无饮酒、茶类及咖啡等习惯。④患者有能力完成量表评定，能理解并遵守研究要求；患者家人对研究理解配合程度较高。排除标准：①患有可能引起炎性反应（如近期有感染、发热、外伤等情况者）或影响认知功能的疾病（如脑外伤、癫痫、颅内肿瘤、严重的帕金森病等病变）。②患有自身免疫疾病患者或近期服用过免疫调节剂者。③患有严重的心、肺、肝、肾疾病及肿瘤患者。④共病精神活性物质滥用。⑤在孕期或哺乳期者。⑥存在攻击风险较高者；对照组来自健康体检中心，入组前充分告知所有受试者及其监护人本研究的内容，取得理解和配合。

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集 入组当天对病例组进行询问病史、体格检查及精神检查，收集患者年龄、性别、身高、体质量、婚姻、受教育程度等一般资料。

1.2.2 量表评估 对量表测量进行再培训，由1名高年资精神科主治医师进行测量，以期测量具有规范和标准化。评估抑郁症状严重程度选用汉密尔顿抑郁量表-24项（HAMD-24）评估临床症状；该量表共包含24项症状条目，各级标准如下：0表示无；1表示轻度；2表示中度；3表示重度；4表示极重度。总分反应病情严重程度，得分越高说明抑郁情况越重。

1.2.3 血清细胞因子测定 所有研究对象在入组后空腹抽取肘静脉3～5 mL，室温静置10 min，3 000 r/min，4 ℃，离心10 min处理，分离血清，2～8 ℃冰箱冷藏保存运输。使用安捷伦D3000采用流式细胞术对血清中5种细胞因子进行检测。具体操作根据试剂说明书进行。

1.2.4 统计学分析 采用统计软件SPSS 26.0进行数据整理和分析。计量资料采用（）表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用卡方（χ2）检验。采用Pearson相关分析进行相关性分析。采用二元逻辑回归分析进行多因素分析。采用ROC曲线分析进行诊断预测效能分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 经两独立样本t检验和χ2检验发现，两组性别、年龄、BMI、教育程度、婚姻状况的组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 病例组与对照组一般资料情况比较

2.2 两组患者血清细胞因子水平比较 经两独立样本t检验发现，两组患者IL-1β组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），病例组患者IL-2、IL-6、IL-8、IL-10高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血清细胞因子水平比较（）

表2 两组患者血清细胞因子水平比较（）

2.3 病例组患者血清细胞因子与HAMD的Pearson相关性分析 经Pearson相关性分析发现，抑郁情绪、自杀、入睡困难、工作和兴趣、能力减退感、自卑感、总分与IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10均无相关关系（P＞0.05），精神性焦虑与IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10无相关关系（P＞0.05），全身症状与IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10无相关性关系（P＞0.05）。精神性焦虑与IL-6呈负相关关系（P＜0.05），全身症状与IL-8呈正相关关系（P＜0.05）。提示精神性焦虑得分越高，IL-6水平越低；全身症状得分越高，IL-8水平越高。见表3。

表3 病例组患者血清细胞因子与HAMD的Pearson相关性分析

2.4 血清细胞因子对有无患病的诊断效能预测 以有无患病为状态变量（有赋值=1，无赋值=2），IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10为检验变量进行ROC曲线分析。结果发现，IL-1β对诊断有无患病无预测价值（P＞0.05）。IL-2对诊断有无患病的预测AUC面积为0.868（0.792，0.944）（P＜0.001），特异度为0.628，敏感度为0.953，约登指数为0.581，最佳临界值为0.95；IL-6对诊断有无患病的预测AUC面积为0.898（0.824，0.972）（P＜0.001），特异度为0.977，敏感度为0.814，约登指数为0.791，最佳临界值为3.75；IL-8对诊断有无患病的预测AUC面积为0.922（0.863，0.982）（P＜0.001），特异度为0.977，敏感度为0.814，约登指数为0.791，最佳临界值为13.70；IL-10对诊断有无患病的预测AUC面积为0.739（0.633，0.844）（P＜0.001），特异度为0.442，敏感度为1.000，约登指数为0.442，最佳临界值为0.95。提示当IL-2水平≥0.95 pg/mL、IL-6水平≥3.75 pg/mL、IL-8水平≥13.70 pg/mL、IL-10水平≥0.95 pg/mL时，对诊断预测患病的效能最佳。见表4和图1。

图1 血清细胞因子对有无患病的ROC曲线

表4 血清细胞因子对有无患病的诊断效能预测

3 讨论

目前已有证据表明，抑郁障碍患者存在炎症应答系统的激活，并且细胞因子功能失衡可能参与抑郁障碍的发生发展过程[4]。本研究观察了患有抑郁发作或复发性抑郁障碍的患者IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10血清浓度与疾病状态之间的关系，并对不同细胞因子的预测效果做了分析，研究发现除IL-1β外，其他细胞因子均对疾病的诊断具有预测效果。

此外，在我们的研究中，针对IL-8浓度水平的分析显示，病例组的平均IL-8浓度水平与对照组之间的差异有统计学意义（P＜0.001）。并且IL-8浓度水平可以对病情有预测效果，提示我们由于细胞因子介导的炎症过程在抑郁症的病理生理过程中起着至关重要的作用，因此确定不同抗抑郁药靶向的特定细胞因子进行个性化治疗在具有重要意义。本研究通过分析IL-8、IL-2、IL-6、IL-10水平，证明其浓度水平会随着抑郁的严重程度不同而有差异。Twayej AJ等人的研究还显示了IL-4的上调，表明免疫炎性反应系统（IRS）和代偿性免疫调节系统（CIRS）激活[5]。这些结果表明可能是细胞因子浓度水平升高导致免疫系统受到刺激波及IR增加和调节。Taraz M等评估了63例MDD患者和27例健康对照者IL-1β，与对照组相比，发现患者血清IL-1β水平显著升高（P＜0.05）[6]。他们的研究进一步证实，MDD会伴随着免疫系统的激活，IL-10浓度显著升高。

有报道显示，随着抑郁症的进展，IL-10浓度水平会有规律地变化。本研究中发现的高浓度IL-10表明，它通过抑制炎性反应发挥作用。Momeni M等发现，接受血液透析治疗的重度抑郁症患者的IL-10浓度水平降低，在舍曲林治疗12周后该指标则显著升高[7]。抑郁症患者的IL-10浓度水平降低可能是诱导炎症的原因[8]。在Song C等人的一项研究中，与健康对照组相比，抑郁症患者的血清IL-10浓度降低，而IL-6则没有变化[9]。抗抑郁治疗与免疫标志物水平的变化相关，在用LPS处理的动物模型中，给予5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）后发现血清TNF-α水平降低和IL-10水平升高[10]。在社会应激模型中，给予三环类抗抑郁药（TCA）减少了体内和离体小胶质细胞IL-6 mRNA，降低了TNF-α和IL-1βmRNA水平[11]。在动物模型中使用巨噬细胞的研究也发现了类似的免疫抑制影响，其中抗抑郁药给药后IL-6水平降低和IL-10水平升高表明这种影响可能是通过抑制NF-κB通路介导的[12-13]。

抑郁障碍的发病机制之一目前仍然可以用神经发生理论来解释，目前一些研究都提出了重度抑郁症的某些致病过程（即炎症）或抗抑郁药的潜在靶点[14-15]。应激事件激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，产生多种神经转运体、神经化学物质和激素改变。交感神经系统和HPA轴释放化学介质，保护机体免受应激。越来越多的证据表明，严重的压力会增加患身体和精神疾病的风险，压力是75%以上的身心疾病的共同风险因素，会增加这些疾病的发病率和病死率[16]。精神疾病（如抑郁障碍）是最常见的应激相关疾病。抑郁状态下，会引起炎症标志物的上调，慢性应激可能会提高应激感知，从而诱导产生导致抑郁的促炎信使分子。将应激和疾病联系起来的传统机制集中在HPA轴和交感神经系统，HPA轴和交感神经系统的改变主要影响免疫系统，但是将应激与应激相关疾病联系起来的机制仍不清楚。免疫失衡，尤其是自然杀伤细胞活性降低，与抑郁情绪相关，许多研究表明，如果可增强自然杀伤细胞的活性，有望帮助改善抑郁情绪[17]，这在未来可以作为探索的一个方向。

以上发现可以说明，抑郁障碍患者存在明显的免疫功能异常，这与本研究结果基本一致。但也有一些细胞因子的变化在不同的研究中有不同的报道，其结果的差异性可能与纳入患者的年龄、疾病严重程度、病程、样本量、既往使用抗抑郁药物的种类及检测试剂不同等因素有关。另外，这种细胞因子水平在不同报道中的不一致表现也反映了抑郁障碍患者的免疫异常可能是一个非常复杂的过程，抑郁障碍患者的炎症和抗炎反应可能处于不平衡状态，这种不平衡的炎性反应可能在抑郁障碍的病理生理过程中发挥重要作用，未来还需要加大样本量、设计随访研究来进一步观察细胞因子的变化及机制。

本研究的不足之处在于仅为横断面观察性研究，并未进行药物治疗前后的随访追踪，不能深入探讨治疗前后细胞因子的变化与抑郁症状之间的关系。未来的研究中期望纵向观察治疗前后血清细胞因子的变化及其与临床症状的关系，进一步阐明免疫炎性反应在抑郁障碍这一疾病中的因果关系及具体机制。