某院罂粟碱注射剂专项处方点评细则建立与应用效果评价*

何秀云，李 健，王紫盈，陈丽英，黄卫娟

（广东省东莞市滨海湾中心医院，广东 东莞 523900）

自2010 年原国家卫生部发布《医院处方点评管理规范试行（试行）》以来，医疗机构开始完善处方点评制度，陆续开展专项处方点评。国家卫生健康委员会将专项处方点评纳入三级公立医院绩效考核指标，但原北京市卫生局发布的《北京市医疗机构处方专项点评指南（试行）》对医疗机构用药点评的指导范围存在一定界限性，急需医疗机构的药学专业人员进一步探索专项处方点评模式。罂粟碱作为一种抑制磷酸二酯酶的平滑肌解痉药，药品说明书对适应证仅局限于作用靶点的描述而无明确的临床诊断参考。2021 年发布的《执业医师法》中强调，医疗机构药学专业人员应当加强对医师处方、用药医嘱的适宜性审核。近年来，我院罂粟碱临床使用量不断上升，2020 年的销售金额排我院药品的前3，这与临床治疗时集中用于单纯改善循环阻力密切相关。为进一步探讨医疗机构的专项处方点评模式，我院药学部制订《罂粟碱注射剂专项处方点评细则》（以下简称《细则》），建立了罂粟碱注射剂处方合理性评价标准，供临床合理用药参考。现将《细则》建立方法与应用效果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

分别收集我院2021 年1 月、4 月、7 月、10 月出院患者的住院医嘱3 132，3 005，3 117，3 039份，并按分层抽样法分别抽取使用罂粟碱注射剂患者的住院医嘱231，102，78，43份。

1.2 建立处方点评细则

1.2.1 组建专项处方点评小组

由临床药师组成专项处方点评工作小组，以罂粟碱注射剂药品说明书为架构，收集与查阅相关文献、指南和共识制订《细则》。根据《医院处方点评管理规范（试行）》，从用药指征、用法用量、用药疗程、用药遴选、联合用药、重复用药6个方面完善罂粟碱注射剂的合理性评价标准。《细则》经我院药事管理与药物治疗学委员会审核修改后于2021年3月1日起全院执行。

1.2.2 文献与信息检索

药物信息：检索UpToDate 和DailyMed 等数据库相关药物信息，纳入1 篇文献。整合罂粟碱的临床应用与研究进展，收集罂粟碱注射剂的药理作用、临床适应证、最新的研究动态，以及是否经美国食品和药物管理局（FDA）推荐、国家基本药物、医保药品等。

用药建议：检索PubMed 数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库和医脉通等，纳入8 篇文献。整合与我院使用罂粟碱的相关病种的指南或专家共识进行相关用药推荐和比较性评述，为临床医师提供临床证据充分或主流趋势的替代药品。

合理性评价标准：纳入9 篇文献，综合上述药物信息和用药建议的资料与证据，以双靶点（循环系统和消化及泌尿系统等）使用原则建立罂粟碱注射剂的合理性评价标准。

1.2.3 点评与临床反馈

依据我院制订的《细则》，从用药指征、用法用量、用药疗程、用药遴选、联合用药、重复用药6个方面对使用罂粟碱注射剂的住院医嘱进行点评。针对罂粟碱注射剂专项点评的每个阶段，专项处方点评工作小组须对点评的结果作相应统计分析。此外，临床药师须利用《细则》中第二章节的用药建议，对不合理使用罂粟碱的临床专科宣讲首选用药和可优先选用的国家基本药物，尽可能与医师达成用药共识，并基于循证医学对点评结果提出建议，不断完善《细则》的评价标准。整个点评-反馈体系都以《细则》为基准，不断、持续改进不合理用药。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 罂粟碱注射剂专项处方点评细则

2.1.1 药物信息

罂粟碱是一种抑制磷酸二酯酶的血管扩张药，适应证是治疗脑、心及外周血管痉挛所致缺血及肾、胆或胃肠道等内脏痉挛。但UpToDate 临床顾问提醒，用于解痉用途的罂粟碱可能已被更安全、更有效的药品所代替，提示罂粟碱是一种非特异性的平滑肌解痉药［1］。此外，DailyMed 药品信息网信息查询结果显示，罂粟碱并未得到FDA 的推荐，目前的预防及治疗暂无明确的循证医学证据。值得注意的是，罂粟碱属医保目录药物，但不是国家基本药物。

2.1.2 用药建议

给药方式建议：可能静脉给药受其降血压特性的限制［2-3］，罂粟碱动脉内给药治疗动脉痉挛似乎比静脉给药更值得推荐。

药物使用建议：脑血管痉挛多发于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH），相较于罂粟碱，尼莫地平广泛推荐用于SAH 后脑血管痉挛的预防与治疗［4］，且是减少脑血管痉挛发生的首选药物［5］。丁苯酞和氟桂利嗪改善脑梗死的缺血情况有较多的临床试验数据。各内脏痉挛性绞痛使用M 受体拮抗剂也尤其有效，但不良反应较多。间苯三酚对消化系统及泌尿系统解痉有较高的选择性，对心血管无影响。硝酸酯类和钙离子通道拮抗剂如5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）对冠状动脉微血管及外周血管的痉挛引起的缺血性损伤尤其有效［6-7］。微循环障碍表现为血管内皮细胞结构和功能受损（通透性增加）、血小板聚集增强（黏稠度高）、血管舒张功能受损等。因此，临床给予保护血管内皮药或抗炎性渗出药、抗血小板凝集药、血管扩张药［8］是改善微循环障碍的用药基础。尽管罂粟碱具有扩血管作用，但基于其药理功能的单一性和血流障碍区域盗血的不确定性，不建议作为改善循环障碍的常规治疗用药。罂粟碱的半衰期为1～2 h，作用时间短，提示可能对老年患者造成血压波动。介入性手术可能由于介入材料、造影剂及术中的机械刺激而引起血管痉挛。为防治冠脉介入术导致的动脉痉挛，可术前或术中给予钙离子拮抗剂（CCB）或硝酸甘油，考虑给予罂粟碱经导管缓慢推注（推荐局部给药）［7，9］；同样，为防治神经介入术导致的动脉痉挛，可术前或术中静脉给予尼莫地平，考虑给予罂粟碱经导管缓慢推注（推荐局部给药）［5］；静脉血管壁缺少弹力纤维和平滑肌，静脉痉挛的收缩程度较动脉轻；且静脉不参与供血，静脉痉挛的后果也较动脉痉挛轻。因此，经静脉的介入操作（如下肢静脉曲张的介入术）可视临床情况考虑预防性使用（疗程≤24 h）。与血管相关的手术（如动静脉造瘘术），为保持血管的通畅和积极预防相关并发症的发生，可视临床情况考虑预防性使用（疗程≤24 h，具体频次视临床而定）。血管危象指显微外科缝合小血管后产生吻合口痉挛或栓塞，造成血流不通畅，器官或组织出现缺血或淤血现象，多见于术后72 h内，相关的断指再植术可视临床情况考虑预防性使用（疗程≤72 h，具体频次视临床而定）。

2.1.3 合理性评价标准

基于罂粟碱注射剂的药物信息与其功能相似药物的比较情况建立符合我院的专项处方点评模式，专项点评工作小组拟订罂粟碱注射剂的合理性评价标准。其中，用药指征参考4 篇专家共识［7-8，10-11］、2 篇指南［5，12］；用法用量、用药疗程、联合用药及用药遴选参考2个药品说明书。具体如下。

用药指征：结合该药物的解痉谱广和其扩血管作用的可替代性，且并未有足够的临床试验数据，暂不考虑超药品说明书用药；治疗性使用需同时满足双靶点作用条件。若不满足上述条件，则属用药指征不适宜。靶点一（循环系统）见表1；靶点二（消化及泌尿系统等）包括胃肠道炎症引起的绞痛、肾及泌尿道结石引起的绞痛、其他脏器平滑肌痉挛性绞痛。

表1 诱发循环系统平滑肌痉挛的重要因素Tab.1 Importantly predisposing factors responsible for smooth muscle spasm of circulatory system

用法用量：注射用盐酸罂粟碱（商品名阔舒，山东北大高科华泰制药有限公司，规格为每支30 mg）药品说明书推荐，缓慢肌肉注射，每次30 mg，90～120 mg/d；静脉注射，每次30～120 mg，每3小时1次。盐酸罂粟碱氯化钠注射液（江苏长江药业有限公司，规格为每支100 mL∶30 mg）药品说明书推荐，缓慢静脉滴注，每次30 mg，90～120 mg/d，每日3～4次。

用药疗程：我院只使用罂粟碱注射剂。若疗程超过7 d，则属疗程不适宜。

遴选药品：完全性房室传导阻滞；帕金森病；出血性脑梗死；颅内高压或脑水肿；急性脑梗死且伴血压下降。若存在上述情况之一，则属于遴选药品不适宜。

联合用药：罂粟碱与左旋多巴合用，造成帕金森病恶化。若存在上述情况，则属联合用药不适宜。

重复用药：由于罂粟碱关于抑制磷酸二酯酶的受体类型暂未明确，可能与其他已知的磷酸二酯酶抑制剂存在药物相互作用。临床使用磷酸二酯酶抑制剂（茶碱类、米力农、氨力农、西洛他唑、西地那非、他达那非等）可考虑属重复用药。

2.2 住院患者罂粟碱注射剂的使用与合理性评价

通过4次专项处方点评及临床反馈，我院住院患者的罂粟碱注射剂使用率由7.38%降至1.41%，不合理使用率由95.67%降至34.88%，差异显著（P< 0.05）。详见表2。使用合理性评价结果见表3。

表2 住院患者罂粟碱注射剂使用指标分析［例（%）］Tab.2 Usage indexes of Papaverine Injection in inpatients［case（%）］

3 讨论

3.1 《细则》的结构性分析

专项处方点评是药师促进临床合理用药的有效手段［14-16］。三级甲等综合医院评审的条款中要求医疗机构每年开展专项处方点评业务［17］，但各大医疗机构对销售金额排名前10 的药品缺乏有效的监管手段。故对上述药品进行专项点评具有重大意义［18-19］。尽管医疗机构已有完善的处方点评机制，但药师相关的点评共识缺乏与药品说明书未充分说明可能是导致专项处方点评难以开展的重要原因［20］。为此，建立专项处方点评细则尤为重要。我院建立的《细则》由药物信息、用药建议和合理性评价标准三部分构成。1）药物信息主要交代罂粟碱注射剂的药理作用、临床适应证、最新研究动态、是否有FDA 推荐、是否国家基本药物、是否医保药品等，从药学角度为临床剖析药品的基本使用特点。国家卫生健康委员会要求公立医院应优选国家基本药物［21］，选择针对性强、安全和价格适当的药物应是临床用药的主流趋势［22］。2）用药建议主要基于罂粟碱注射剂药品说明书适应证，交代与其适应证相应的首选用药和国家基本药物，为临床医师提供临床证据充分或主流趋势的替代药品。罂粟碱注射剂的临床使用仍需更高质量的临床证据指导临床决策。3）药物信息和用药建议的资料与证据决定了合理性评价标准的拟订方向。最值得关注的是，双靶点作用条件限制罂粟碱注射剂的临床使用，本研究中仅为我院规定的用药指征。基于我院罂粟碱注射剂作用于循环系统常见的临床用法、相关文献，分类整理后得到用药指征靶点一；药品说明书中关于内脏器官平滑肌的解痉作用，得到用药指征靶点二。由于该药物的解痉谱广和扩血管作用的可替代性，满足双靶点条件的临床使用可获得更有利的药物风险效益。

3.2 处方点评结果分析与改进

与常规的处方点评不同，本次处方点评是由我院团队首次针对消耗量异常的临床用药建立点评细则后应用其标准进行合理性评价。由于自拟《细则》中的评价标准相对苛刻，罂粟碱的经验性用药存在不符合《细则》的用药原则。因此，第1次点评时罂粟碱注射剂的不合理使用率高达95.67%。经4次专项处方点评后发现，基于定性为广谱解痉作用的罂粟碱存在以下6个问题。

用药指征不适宜：按病种统计分析，我院的罂粟碱注射剂多用于冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑梗死、糖尿病足等常见缺血性疾病，其药效靶点主要集中于循环系统。罂粟碱具有扩血管功能，但缺血性疾病常规治疗应使用改善微循环的一线用药。故临床药师针对血管平滑肌［23-24］- 内脏平滑肌双靶点的罂粟碱建立了使用的限制性条件，可尽可能地发挥罂粟碱高效的广谱解痉作用，并减少不良反应。经4次专项点评后，不合理率降至27.91%（P<0.05）。

用法用量不适宜：罂粟碱在体内的半衰期较短，临床多每天给药1 次，与药品说明书中用法用量不一致，治疗性用药应按药代动力学特点每天多次给药。经4次专项点评后，不合理率降至20.93%（P<0.05）。

用药疗程不适宜：为加强临床使用国家基本药物的意识和临床注射剂使用的管控，罂粟碱注射剂使用疗程超过7 d 即判定为不合理，主要集中在住院周期长的神经内科和神经外科。相较于限购、断购等药事管理手段，限制使用疗程是更适宜的药品控费方式。经4 次专项点评后，不合理率降至4.65%（P<0.05）。

遴选药品不适宜：帕金森病患者使用罂粟碱注射剂，其评价结果符合药品说明书禁忌证。经4 次专项点评后，不合理率降至0。临床医师应提高对罂粟碱- 疾病间不良相互作用的认识。

联合用药不适宜：临床药师不建议阻滞多巴胺受体的罂粟碱注射剂与左旋多巴联用，经4 次专项点评后，不合理率降至0。

重复用药：本《细则》中暂未明确罂粟碱的药理作用靶点类型，不排除其与其他磷酸二酯酶抑制剂竞争同一药理作用靶点的可能，故临床药师不建议罂粟碱联用氨茶碱。经4次专项点评后，不合理率降至0。

3.3 思考

建立专项处方点评细则的难点在于限定用药指征的方法学建立，如危险因素分层指导质子泵抑制剂合理用药的方法［25］。本研究中通过建立条件限制性的处方专项点评细则有效干预我院罂粟碱注射剂的不合理使用或经验性使用。对于点评细则的模块构成，可针对临床治疗方案不断调整与完善，最大限度地强化临床的合理用药意识和提高患者用药的有效性。