激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性乳腺癌靶向治疗研究进展

柴效科，卫翀羿，程晓成，周海存，隆建萍

(甘肃省妇幼保健院乳腺三科,甘肃 兰州 730050)

乳腺癌全球新发病例已超过肺癌,成为全球发病率最高的癌症,严重威胁女性健康[1]。激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)/人类表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor 2 negative,HER2-)乳腺癌约占全部乳腺癌的60%～70%,内分泌治疗在HR+/HER2-型乳腺癌的治疗中发挥重要作用。目前的内分泌治疗主要是通过抑制雌激素通路来阻断乳腺癌细胞的增殖。常见的内分泌治疗方式有5类:(1)选择性雌激素受体调节剂(他莫西芬、托瑞米芬);(2)选择性雌激素受体下调剂(氟维司群);(3)芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AI)(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦);(4)卵巢去势;(5)其他激素(孕激素等)。为解决内分泌治疗药物原发或继发性耐药导致治疗效果降低的问题,HR+/HER2-乳腺癌由单一内分泌治疗向内分泌药物联合靶向治疗的模式转变。越来越多新的靶向治疗药物不断被研发,例如细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositiol-3-kinases,PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(proteinserine-threonine kinase,AKT)抑制剂、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂、抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)、免疫检查点抑制剂(immunocheckpoint inhibitor,ICI)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFR)抑制剂等在临床研究中被发现具有较好的治疗效果。为进一步了解靶向治疗药物的临床疗效和安全性,本文就HR+/HER2-型乳腺癌靶向治疗方面的研究进行综述,以期为乳腺癌患者的精准治疗提供理论基础。

1 CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用

CDK4/6 是包括雌激素受体(estrogen receptor,ER)在内的多条信号途径的共同下游靶点。在HR+乳腺癌中,ER信号传导导致了 ER-Cyclin D1-CDK4/6 途径的活性增加,驱动细胞自G1期向S期进程,进而引起细胞增殖,最终导致细胞增殖失控。目前,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准了3种乳腺癌治疗相关CDK4/6抑制剂上市,包含哌柏西利(Palbociclib)、瑞波西利(Ribociclib)和阿贝西利(Abemaciclib),其中,哌柏西利及阿贝西利已在国内成功上市。2021年12月31日国家药品监督管理局正式批准中国原研药品CDK4/6抑制剂达尔西利(Dalpiciclib)上市。PALOMA、MONALEESA、MONACH、DAWNA 4个系列的研究结果显示,一线CDK4/6抑制剂联合AI可延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期(progression free survival,PFS),降低患者的疾病进展风险近50%;在二线CDK4/6抑制剂联合氟维司群的研究中, 一线内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS可延长7个月左右;不良反应方面,哌柏西利的不良反应主要是粒细胞减少,各级别粒细胞减少发生率高达79.5%,3～4级粒细胞减少发生率达66.5%,但粒细胞减少伴发热发生率较低;瑞波西利的不良反应与哌柏西利相似,而阿贝西利不良反应主要为肝脏毒性,其血液学毒性较前两者低;此外,一线使用CDK4/6抑制剂的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者总生存期(overall survival,OS)可达5 a以上,二线使用者OS也接近 4 a[2-8]。PARK等[9]研究发现,在绝经前非内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中,哌柏西利联合依西美坦组患者的PFS显著优于卡培他滨组,且联合组患者的生活质量更优,说明CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗绝经前非内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的效果优于一线化学治疗。

有研究显示,高危HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者术前应用哌柏西利联合来曲唑治疗可降低患者的肿瘤负荷,提高临床受益反应率(clinical benefit rate,CBR)[10]。中危HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者术前应用哌柏西利联合来曲唑治疗能使完全细胞周期阻滞率(complete cell cycle arrest rate,CCCA)提高31%[11]。MA等[12]研究证实,HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者术前给予阿那曲唑序贯哌柏西利治疗,可使患者的CCCA提高61%。HURVITZ等[13]研究显示,术前给予阿贝西利联合阿那曲唑治疗能有效阻滞HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者的细胞周期,上调免疫应答。KHAN等[14]研究结果显示,术前给予瑞博西尼联合来曲唑治疗能使中高危HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者的CCCA提高40%。在目前的临床实践中,多数HR+/HER2-局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗方案依然为化学治疗,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与化学治疗的疗效大致相似,但在安全性方面CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相对更优[15-16]。由于目前新辅助内分泌治疗存在诸多争议,因此,CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-局部晚期乳腺癌新辅助治疗的疗效有待进一步研究。

对于新辅助化疗后的高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者,使用化学治疗还是内分泌联合CDK4/6抑制剂进行强化辅助治疗目前仍存有争议。JOHNSTON等[17]将5 637例淋巴结阳性的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者按照11比例随机分为阿贝西利(150 mg,每日2次)联合标准辅助内分泌治疗组和单纯标准辅助内分泌治疗组,结果显示,与单纯标准辅助内分泌治疗组相比,阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗组患者2 a无侵袭性疾病生存率(non-invasive disease-free survival,iDFS)提高了3.5%,复发风险降低了25.0%,无远处复发生存率(distant recurrence-free survival,DRFS)提高了6.7%。 MAYER等[18]在临床Ⅱ～Ⅲ期高危HR+/HER2-乳腺癌患者辅助内分泌治疗中加入哌柏西利治疗2 a。LOIBL等[19]在非病理完全缓解的高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗基础上加用哌柏西利治疗1 a,这2个研究的结果显示,哌柏西利的加入未提高患者的iDFS。

2 PI3K/AKT抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用

PI3K/AKT是细胞内的重要信号通路,在调节乳腺癌细胞增殖、分化、转移过程中发挥重要作用,且与晚期乳腺癌治疗耐药密切相关。遗传位点的畸变会导致PI3K信号通路的异常激动,从而促进肿瘤的发展,其中最常见的遗传异常是PIK3CA基因突变。约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA基因突变,其与不良预后和治疗耐药相关[20]。目前研发的PI3K抑制剂药物主要有阿培利塞(Alpelisib)、Taselisib、布帕利塞(Buparlisib)、Inavolisib,AKT抑制剂药物主要有Capivasertib和Ipatasertib。有研究发现,对于AI治疗后进展或复发的绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者,PI3K抑制剂(Buparlisib、Alpelisib、Taselisib)联合氟维司群可延长患者的PFS,尤其在PIK3CA基因突变的患者中,PFS延长更显著,但3、4级不良事件发生率也更高[21-23]。对于mTOR抑制剂治疗后进展或复发的HR+/HER2-乳腺癌患者,PI3K抑制剂(Buparlisib)联合氟维司群可延长患者的PFS,在PIK3CA基因突变的患者中PFS延长更显著[24],但两药联合会导致3、4级不良事件发生率增高,主要包括丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸氨基转移酶。对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,PIK3抑制剂(Alpelisib)联合氟维司群治疗不仅可延长患者的PFS,还可提高患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)[25]。目前关于PIK3抑制剂、CDK4/6抑制剂和氟维司群三药联合的试验正在进行[26]。HOWELL等[27]研究发现,对CDK4/6 抑制剂耐药的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,AKT抑制剂(Capivasertib)联合氟维司群可延长患者的PFS和OS;安全性分析显示,最常见的3、4级不良事件是高血压、腹泻和皮疹。目前,关于AKT抑制剂联合氟维司群治疗PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效的研究仍在进行中[28]。Alpelisib是首个被FDA批准与氟维司群联合用于治疗绝经后HR+/HER2-/PI3KCA基因突变的转移性乳腺癌的PI3K抑制剂,其他PI3K抑制剂和AKT抑制剂目前处于临床应用探索中。尽管PI3K抑制剂和AKT抑制剂在使用过程中造成的靶点外正常通路被阻断及脱靶效应仍是目前棘手的问题,但其在改善乳腺癌患者预后方面具有较大的潜力。

3 mTOR抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,已被证实与多种人类疾病的发生发展密切相关。抑制mTOR信号通路可有效阻断各种生长因子的异常信号转导,从而阻断疾病的发生和发展。mTOR抑制剂主要包括抗生素变构mTOR抑制剂(第1代)、ATP竞争性mTOR抑制剂(第2代)和其他新型mTOR抑制剂(第3代)。目前只有少数第1代mTOR抑制剂应用于临床。该类药物引起的不良反应主要有口腔炎、乏力、贫血、肺炎、高血糖等,其中口腔炎的发生率最高。依维莫司是目前已在全球多个国家获得批准可联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的mTOR抑制剂。GUARNERI等[29]将110例一线化学治疗后病情得到控制的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者随机分为依维莫司联合AI组和AI组进行治疗,结果显示,依维莫司+AI组和AI组患者的中位PFS分别为11.0、7.2个月,ORR分别为22.4%、19.2%,OS分别为35.7、33.5个月,ORR分别为 22.4%、19.2%,中位OS分别为35.7、33.5个月,2组患者的上述指标比较差异均无统计学意义;提示依维莫司+AI未能进一步改善一线化学治疗后转移性乳腺癌患者的预后。BACHELOT等[30]将绝经后AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者随机分为依维莫司联合他莫昔芬组(n=54)和他莫昔芬组(n=57)进行治疗,结果显示,与他莫昔芬组相比,依维莫司联合他莫昔芬组患者的CBR提高了19%,中位PFS延长了4.1个月,死亡风险降低了55%。KORNBLUM等[31]将AI治疗后复发或进展的绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌患者分为氟维司群联合依维莫司组(n=64)和氟维司群组(n=66)进行治疗,结果显示,与氟维司群组相比,氟维司群联合依维莫司组患者的PFS延长5.3个月。上述研究中联合用药组最常见的不良反应有口腔黏膜炎、疲劳、皮疹、贫血等,但3、4级不良反应不常见。PRAT等[32]将AI治疗期间进展的转移或复发绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者随机分为依维莫司联合依西美坦组(n=485)和依西美坦组(n=239)进行治疗,结果显示,与依西美坦组相比,依维莫司联合依西美坦组患者的PFS延长 4.6个月。以上研究结果说明,对于绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者,依维莫司联合依西美坦或氟维司群治疗效果优于依西美坦和氟维司群单药使用。对于CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者,依维莫司联合依西美坦的治疗效果仍存有争议[33-34],需要进一步研究来验证。

4 HDAC抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用

HDAC是通过改变核染色质结构以控制基因表达的关键酶,对调控基因表达和修饰染色体的结构有重要作用。HDAC可通过重新诱导ER基因的表达来增加乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性。恩托司他是第1个在乳腺癌Ⅱ期临床研究中取得阳性结果(有治疗效果)的HDAC抑制剂。已上市的中国原研药物 HDAC抑制剂是西达本胺,目前正在晚期乳腺癌中进行Ⅲ期临床研究。YARDLEY等[35]将130例AI治疗后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者随机分为恩托司他联合依西美坦组(n=64)和依西美坦组(n=66)进行治疗,结果显示,与依西美坦组相比,恩托司他联合依西美坦组患者的PFS延长了2.0个月,OS延长了8.3个月。 CONNOLLY 等[36]将608例AI 耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者随机分为恩托司他联合依西美坦组(n=296)和依西美坦组(n=293)进行治疗,结果显示,恩托司他联合依西美坦组和依西美坦组患者的中位PFS分别为3.3、3.1个月,中位OS分别为23.4、21.7个月,2组患者的中位PFS、OS比较差异无统计学意义;提示恩托司他联合依西美坦治疗未能提高AI耐药的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存率。因此,对于AI治疗后进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的内分泌治疗中是否加入恩托司他目前存在争议。

5 PARP抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用

PARP抑制剂是一类靶向抑制聚ADP核糖聚合酶的抗癌药物,可影响癌细胞的自我复制。BRCA基因是最常见的乳腺癌易感基因,在 BRCA1/2 基因突变的肿瘤中存在同源重组修复障碍,应用PARP抑制剂后可抑制DNA单链断裂的损伤修复,促进肿瘤细胞凋亡,进而发挥抗肿瘤作用。目前临床中常用的PARP抑制剂药物有奥拉帕尼和维利帕尼等。ROBSON等[37]将302例BRCA1/2突变的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者随机分为奥拉帕尼组(300 mg,每日2次)(n=205)和标准TPC方案(卡培他滨、艾瑞布林或长春瑞滨治疗,周期21 d)治疗组(n=97)进行治疗,结果显示,与标准TPC方案治疗组相比,奥拉帕尼组患者的中位PFS延长了2.8个月,疾病进展风险降低了42.0%,ORR提高了31.1%,但总体人群OS无获益,奥拉帕利组患者最常见的不良反应为恶心、呕吐、贫血。LITTON等[38]研究发现,与单药化学治疗(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)相比,PARP抑制剂治疗携带胚系BRCA1/2突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌可使患者的PFS延长3个月,但OS并未得到改善。有研究发现,PARP抑制剂能够延长BRCA1/2突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS,且对于既往接受过化学治疗的患者PFS获益更明显[39]。DIERAS等[40]将509例BRCA1/2突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者随机分为PARP抑制剂维利帕尼联合卡铂/紫杉醇组(n=337)和安慰剂+卡铂/紫杉醇组(n=172),结果发现,与安慰剂+卡铂/紫杉醇组相比,维利帕尼联合卡铂/紫杉醇组患者的PFS延长了1.9个月。FASCHING等[41]研究发现,与卡铂联合紫杉醇治疗组相比,奥拉帕尼联合紫杉醇治疗组HR+/HER2-乳腺癌患者的病理完全缓解率(pathological complete response rate,pCR)更高。TUTT等[42]研究发现,奥拉帕尼1 a的辅助治疗可使新辅助化疗后HR+/HER2-乳腺癌患者的 3 a iDFS增加19%。

6 ADC在HR+/HER2-乳腺癌中的应用

ADC由抗体、有效载荷和化学接头组成,其结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势,实现了对癌细胞的精准高效杀灭,已成为抗癌药物研发的热点之一。目前指南推荐用于乳腺癌治疗的ADC药物有恩美曲妥珠单抗、DS-8201和戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan,SG)。ADC药物和其他化学治疗药物一样常见的不良反应是血液毒性,需要特殊关注的不良反应是弥漫性肺实质疾病和眼部不良反应。目前,通过免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)/原位杂交(in situ hybridization,ISH)临界值将乳腺癌HER2的表达分为阳性或阴性,阳性的标准为IHC 3+及IHC 2+/ISH+。随着ADC药物的飞速发展,HER2低表达的定义被提出,即HER2 IHC 1+或2+且无HER2扩增。MODI等[43]对比了T-DXd与TPC方案治疗HR+或HR-且HER2低表达晚期乳腺癌患者(既往接受过1种或2种化学治疗方案)的疗效和安全性,结果显示,在HER2低表达且HR+亚组中,与TPC方案相比,T-DXd可使患者的中位PFS延长4.7个月,中位OS延长6.4个月;在接受 T-DXd 治疗的患者中发生3级及以上不良事件的比例为52.6%,发生5级不良事件的比例为0.8%,发生药物相关的间质性肺病或肺炎比例为12.1%;接受TPC方案治疗的患者中发生3级及以上不良事件的比例为67.4%。该研究结果首次证实了T-DXd对于HER2低表达乳腺癌患者有较好的效果,并确立了T-DXd可用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌这一标准。RUGO等[44]比较了SG和TPC化学治疗方案治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效,结果显示,与TPC方案相比,SG方案显著改善了患者的中位PFS和中位OS;此外,与TPC方案相比,SG方案还显著提高了患者的ORR。该研究对HER2低表达人群也进行了分析,结果显示,SG在HER2低表达人群中展现出与总体人群一致的获益趋势。

7 ICI抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用

ICI通过阻断免疫检查点通路,重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫,逆转免疫逃逸现象,从而促进肿瘤细胞死亡。程序性细胞死亡-1(programmed cell death-1,PD-1)和程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)是常见的ICI, PD-1抑制剂药物主要是帕博利珠单抗,PD-L1抑制剂药物主要是阿替利珠单抗和阿维鲁单抗。RUGO等[45]对25例PD-L1阳性的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行帕博利珠单抗治疗2 a或直至确认进展或不可耐受毒性,结果发现,患者的ORR为12%,CBR为20%。DIRIX等[46]研究纳入了168例晚期乳腺癌患者(包含72例HR+/HER2-晚期乳腺癌),对标准治疗无效或进展缓慢的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者每2周静脉注射阿维鲁单抗,直到疾病进展或者患者不可耐受,结果显示,患者的ORR为2.8%。以上2项研究结果证实了HR+/HER2-乳腺癌传统意义上的低免疫原性,PD-L1抑制剂未明显改善HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗效果。但PD-L1抑制剂与化学治疗和内分泌治疗联合,可能会发挥更大的作用。NANDA等[47]将250例高危、Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者术前随机分为蒽环类药物序贯紫杉烷含帕博利珠单抗组和蒽环类药物序贯紫杉烷不含帕博利珠单抗组进行治疗,结果发现,HR+/HER2-乳腺癌亚组患者中,多柔比星和环磷酰胺序贯紫杉醇新辅助化疗的基础上加用帕博利珠单抗可使pCR提高17%。RUGO等[48]将HR+/HER2-晚期乳腺癌患者分为2个队列,队列1(n=26)患者给予阿贝西利联合帕博利珠单抗和阿那曲唑治疗,队列2(n=28)患者给予阿贝西利联合帕博利珠单抗治疗,结果发现,队列1和队列2患者的总有效率分别为23.1%、28.6%,疾病控制率分别为84.6%、82.1%,队列2患者的中位PFS和OS分别为8.9、26.3个月;该研究结果提示未来 CDK 4/6 抑制剂与ICI的联合可能会为HR+/HER2-乳腺癌患者带来巨大获益。

8 VEGF和FGFR抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中的应用

贝伐单抗是一种VEGF抑制剂,目前关于贝伐单抗联合内分泌治疗HR+/HER2-乳腺癌尚存在争议。DICKLER等[49]研究发现,与单独AI治疗相比,贝伐单抗联合AI可将HR+/HER2-绝经后转移性乳腺癌患者的OS延长4.6个月,但同时增加了患者3级不良事件(尤其是高血压和蛋白尿)的发生率。MARTIN等[50]研究发现,与单独AI治疗相比,来曲唑或氟维司群联合贝伐单抗并不能显著增加HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS或OS。FGFR在10%～20%的乳腺癌中过度表达。有研究表明,HR+/HER2-乳腺癌对内分泌和CDK4/6抑制剂治疗耐药与FGFR 基因扩增有关[51]。一项Ⅱ期临床试验对FGFR扩增的绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者,在内分泌治疗期间或之后给予FGFR抑制剂多韦替尼和氟维司群联合治疗或单独使用氟维司群治疗,结果发现,与单独使用氟维司群治疗相比,联合治疗可使患者的中位PFS延长5.4个月[52]。总之,FGFR有望成为HR+/HER2-乳腺癌一种新的治疗靶点。

9 总结与展望

目前,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线、二线治疗方法。对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者,阿贝西利联合内分泌治疗可延长患者的iDFS,而在HR+/HER2-局部晚期乳腺癌新辅助治疗中的疗效目前尚存在争议。目前,HR+/HER2-乳腺癌使用CDK4/6治疗耐药的问题困扰着临床工作者。对于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌,PI3K抑制剂联合氟维司群可延长患者的PFS,而AKT抑制剂联合氟维司群治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究正在进行。对于AI治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌,mTOR抑制剂联合氟维司群可改善患者预后。对于BRCA1/2突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,PARP抑制剂无论单药还是联合化学治疗药物治疗均能延长患者的PFS,改善患者的预后。目前AI治疗进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者,HDAC联合内分泌治疗的疗效存在争议。虽然ICI治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究较少,但目前的一些小样本的研究结果提示,CDK4/6 抑制剂联合ICI治疗可能会为HR+/HER2-乳腺癌患者带来巨大获益。另外一些新的具有前景的药物,如VEGF和FGFR抑制剂正在进行临床研究,期待今后更多研究者开展更多的临床研究,推动HR+/HER2-乳腺癌靶向治疗的发展,为HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗策略提供更多选择。