难治性糖尿病性黄斑水肿的治疗现状及展望

徐达华 陈梅

据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)统计,截至2019年全球糖尿病患病率为9.3%(4.63亿),预计到2045年全球将达到10.9%(7亿),而中国糖尿病患者人数约1.116亿,连续多年位居世界第一[1]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy ,DR)是糖尿病性微血管疾病中最重要的表现,是糖尿病的严重并发症之一。而糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)是DR的常见表现,也是导致DR患者视力下降的主要原因之一,影响着约7%的糖尿病患者视力[2,3]。目前的主要治疗方式有激光、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growther factor, VEGF)药物、糖皮质激素、手术、中药、多种方式联合治疗。

自从抗VEGF药物问世以来,因其具备良好的治疗效果,以及并发症少等优点,已经成为DME的首选治疗方式[4]。虽然抗VEGF药物效果显著,但高达50%患者多次行玻璃体腔注射抗VEGF药物后,黄斑水肿持续存在或反复发生,视力无提高甚至下降[5,6]。其中,DME患者经过充分视网膜激光光凝或玻璃体腔注射抗VEGF药物后3个月,黄斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)下降<10%或CMT≥300 μm或视力下降者,称之为顽固性或难治性糖尿病性黄斑水肿[7]。难治性糖尿病性黄斑水肿的发病机制不明,其治疗棘手、预后差,给患者及社会带来严重的经济负担。目前临床上难治性DME治疗方案有手术、激光、药物、联合治疗等。但无相关治疗共识或指南[8]。本文对难治性DME的治疗现状及展望作一综述。

一、病理生理机制

难治性DME的发病机制尚不明确,多数研究认为与各种炎症反应相关。DME患眼内多种炎性反应介质和细胞因子明显升高,如VEGF、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)、白细胞介素-6(interleuking-6,IL-6)、白细胞介素-8(interleuking-8,IL-8)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、细胞间黏附分子(Intercellular Adhesion Molecule,ICAM)、胎盘生长因子(Placenta Growth Factor, PIGF)等,这些炎症因子共同作用可能导致难治性DME的发生。

Jin-woo等[9]对DME患者进行回顾性研究,根据对抗VEGF药物治疗是否敏感分敏感组和难治组,结果发现难治组患者房水中炎症因子IL-8明显高于敏感组,推测IL-8是唯一与DME患者对治疗是否有敏感相关的因素,可以预测难治性DME的发生。

二、药物治疗

1.换其他种类抗VEGF药物 VEGF与其受体结合后可导致视网膜血管内皮细胞增殖和新生血管形成。 VEGF-A水平的升高会引起VEGF-2受体调节的血-视网膜内屏障发生破坏,进一步导致DME的形成[10]。PIGF参与VEGF-1调节的视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium,RPE)连接蛋白的破坏,引起血-视网膜外屏障的破坏,导致DME形成。而且PIGF能间接激活VEGF-2,继而破坏血-视网膜内屏障。因此抗VEGF在DME发生机制中起到关键作用,抗VEGF药物是治疗DME重要的方法。当前常用的抗VEGF药物有:贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普。

雷珠单抗(ranibizumab)是人源化重组抗VEGF抗体片段,可以结合VEGF-A片段。贝伐单抗(bevacizumab)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体,通过抑制人类VEGF发挥作用。阿柏西普是由人VEGF受体的结合区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段(Vc)融合而成的重组融合蛋白,可与VEGF-A、VEGF-B、胎盘生长因子(PIGF)受体结合,受体结合。阿柏西普与VEGF-A的亲和力是雷珠单抗的100多倍。虽然抗VEGF药物作为一个里程碑的革新药,对DME有显著的效果,但50%的DME患者存在顽固性黄斑水肿[11]。各种抗VEGF药物的作用靶点不同,当DME患者对一种药物治疗不敏感时,换用其他类型的药物可以达到治疗效果。多篇文献表明更换其他类型抗VEGF药物后,可以明显改善难治性DME患者的情况[12]。

肖康等[13]对30例顽固性DME患者进行研究,由雷珠单抗改为阿柏西普治疗,治疗1个月后发现最佳矫正视力(best corrected visual aculity,BCVA)(logMAR)由(0.61±0.26)提升至(0.51±0.19),CMT由(441.77±108.09)μm降至(354.47±83.93)μm。黄波[14]将70例难治性DME患者随机分成阿柏西普组和雷珠单抗组进行治疗,结果发现阿柏西普组在改善视力和降低黄斑水肿等方面均优于雷珠单抗。对贝伐单抗治疗效果不明显的患者,改用阿柏西普治疗后,患者的视力及黄斑水肿情况得以控制[15]。Ali Salimi等[16]对24例对贝伐单抗治疗不敏感的DME患者进行研究,换用阿柏西普治疗,发现BCVA(logMAR)(0.49±0.13)提高至(0.41±0.11),CMT下降119.4 μm。对DEX植入剂和雷珠单抗不敏感的患者,改用阿柏西普后患者的病情得以控制[17]。

一项Meta分析[18]结果表明,对雷珠单抗或贝伐单抗不敏感的难治性DME患者,改用阿柏西普治疗后,可以在一定程度上改善患者的病情,提高视力、减轻黄斑水肿、减少复发。以上研究发现,当难治性DME患者对雷珠单抗或贝伐单抗治疗不敏感时,可以换用其他类型抗VEGF药物,可能达到控制黄斑水肿的效果,其中阿柏西普最为常用,推测可能与阿柏西普针对的位点较多有关。

2.激素制剂 激素治疗眼病已经有60多年的历史,具有强大的抗炎作用,可减少各种炎症介质的释放,降低毛细血管的通透性,稳定血-视网膜屏障功能的作用,减轻病变组织的水肿及渗出,从而缓解黄斑水肿及炎症反应。最常见的副作用为高眼压和白内障[19]。指南将眼内激素作为抗VEGF药物后出现的持续或复发黄斑水肿的二线治疗方案[20,21]。在以下情况可首选:妊娠患者、玻璃体切割或白内障术后、存在活动性心脑血管疾病、患者拒绝频繁注药治疗[22]。常用的激素制剂有曲安奈德(Triamcinolone Acetonide, TA)、地塞米松玻璃体内植入剂、醋酸氟氢松制剂等。

地塞米松玻璃体内植入剂(dexamethasone intravitreal implant, DEX)是种可生物降解的缓释植入物,装载0.7 mg地塞米松,持续作用6个月,在2个月时作用达到高峰。2014年美国FDA批准DEX用于治疗DME及RVO。我国于2021年7月批准地塞米松植入剂用于治疗成年患者的DME。近些年较多学者发现DEX对难治性DME患者有着良好的效果[23]。

醋酸氟氢松缓释装置是非生物降解型眼内缓释装置,包括Retisert和Iluvein两种类型。Retisert装载0.59 μg醋酸氟氢松,以每天0.5 μg的速率释放,可持续作用30个月,Iluvein为3.5 mm×0.37 mm的棒状药丸,以0.2 μg的速率释放醋酸氟氢松,作用时间长达3年,许多欧洲国家已经批准Iluvein用于治疗DME[24]。

蔡萌等[25]将DEX用于治疗30例顽固性DME患者,治疗后6月随访发现,视力(logMAR)由(0.86±0.47)提高至(0.51±0.37),CMT由(495.64±107.23)μm降低至(389.35±95.61)μm。Catharina等[26]进行了一项多中心回顾性研究,将难治性DME患者分为两组,对照组改用DEX,对照组继续使用抗VEGF药物,观察1年后发现使用DEX组在改善视力和形态上方面均优于继续使用抗VEGF药物组。一篇纳入15篇文献3859例难治性DME的Meta分析表明[27],对抗VEGF药物不敏感的患者在进行DEX治疗后,患者的视力、黄斑水肿情况得以很好的控制。另外两篇Meta分析也得出相同的结论[27,28]。

Hong等[29]对54例难治性糖尿病黄斑水肿患者行玻璃体腔注射曲安奈德,随访6个月发现视力明显提高,CMT显著下降,在治疗后1个月时效果最为明显。Ahmed等[30]对视网膜前膜引起的难治性DME患者进行研究,分别行脉络膜上腔和玻璃体强注射曲安奈德,随访后发现两组提高视力、降低CMT方面、减少ME复发等方面无差异,但玻璃体腔注射曲安奈德组出现高眼压的风险更高。

Argyrios等对25例难治性DME患者进行研究,进行玻璃体腔注射氟氢松治疗后,2年后发现CMT由(497±176)um降低至(267±104)μm,视力(logMAR)由(0.7±0.34)提高至(0.46±0.3)。一项针对氟氢松植入剂(ILUVEIN)的单中心对12例难治性DME患者进行研究,植入ILUVEIN后发现玻璃体中炎症因子VEGF、PIGF、IL-6、趋化因子IP-10(interferon- inducible protein-10)、MCP-1、CD54明显下降,黄斑中心凹厚度下降,视力无明显改善[31]。有研究表明难治性DME患者使用氟氢松植入剂(ILUVEIN),可以降低患者的经济负担,减少患者随访次数[32]。

以上研究表明难治性DME患者改用激素制剂,可以控制炎症反应、减轻黄斑水肿,达到治疗的效果,需要密切关注眼压变化。目前DEX用于治疗难治性DME文献报道较多、且治疗效果肯定。曲安奈德、醋酸氟氢松缓释也可达到治疗效果,但相关研究较少,缺乏循证医学证据,未来需要更多的研究进一步验证其治疗效果。

三、激光治疗

传统激光作为DME经典的治疗方法,通过热效应达到封闭血管,减少氧耗从而改善缺血缺氧。部分患者接受激光治疗后会出现视网膜瘢痕形成、视野缩小、脉络膜新生血管、视网膜下纤维化、葡萄膜炎、硬性渗出、黄斑水肿出血、玻璃体积血、疼痛等并发症[33,34]。微脉冲激光作为一种新的治疗方式,将连续的激光分割成多个不连续的激光,选择性作用于视网膜色素上皮层,不会在视网膜上可见形成瘢痕,可以反复治疗,甚至可以作用在黄斑区[35]。其主要的作用机制是选择性刺激RPE层细胞,调节各种炎症因子,从而改善黄斑水肿的情况[35]。

Mohammadreza等[36]将21例难治性DME患者随机分成两组,治疗组予以微脉冲激光联合玻璃体腔注射贝伐单抗、对照组单纯行玻璃体腔注射贝伐单抗,3个月后随访发现,治疗组CMT由(513±126.29)μm降低至(408.1±95.28)μm,对照组CMT由(494.38±130.7)μm降低至(502.38±145.88)μm,治疗组在降低CMT方面优于对照组。Kato等[37]根据FFA、ICGA、OCTA的检查结果,对糖尿病性视网膜微血管瘤进行标记定位,然后使用577激光针对标记部位进行定位光凝,6月后发现虽然视力稳定无提高,但黄斑中心凹后厚度和黄斑区视网膜体积明显下降。

微脉冲激光作为一种新的治疗方式,已经广泛应用于多种黄斑疾病如DME、视网膜静脉阻塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变的治疗,且效果良好。但微脉冲激光用于治疗难治性DME的研究较少,未来需要大样本、多中心的临床随机试验进一步验证微脉冲对难治性DME的治疗效果。

四、手术

对抗VEGF药物不敏感的患者可以考虑行玻璃体切除术(pars plana vitrectomy,PPV)联合内界膜剥除术,解除玻璃体视网膜的牵拉,清楚玻璃体内的各种炎症因子,从而起到缓解黄斑水肿的作用。

曾苗等[38]对24只难治性糖尿病黄斑水肿患眼进行玻璃体切除联合内界膜剥除及视网膜下注射平衡盐溶液,观察6个月后发现治疗后视力明显提高,黄斑水肿消退。苏锐锋等[39]对60例难治性DME回顾性研究,联合组采用玻璃体切除(PPV)联合内界膜剥除,对照组单纯行玻璃体切除,术后6个月时发现联合组在提高视力、提高黄斑视网膜敏感度、降低CMT等方面由于对照组。李秀娟等[40]对80例患者研究发现,玻璃体注药联合玻璃体切除、内界膜剥除可以有效改善难治性DME患者的病情。Hisanori等[41]对30例难治性DME患者采用囊样水肿切开联合或不联合纤维蛋白酶进行治疗,随访1年,发现联合治疗组CMT由(565.6±198.7)μm下降至(300.3±99.0)μm,视力明显改善。Sungsoon等[42]对39例43眼难治性DME的回顾性研究表明,进行玻璃体切除术联合地塞米松,随访6月后发现视力由20/67提高至20/39,CMT由(478±122)μm降低至(314±90)μm。Young等[43]对22例难治性DME患者行玻璃体切除术联合地塞米松植入剂,最后发现BCVA、CMT均得到良好的控制,其中16只眼(73%)的患者不需要再次治疗。以上研究表明玻璃体切除术联合不同的治疗方式,对难治性DME患者有良好的小效果,但样本量较小,缺乏临床随机随机对照试验,未来需要更多的研究继续探索手术对难治性DME的治疗效果。

五、联合治疗

目前更多研究发现一种治疗方式效果欠佳,多种方式联合可以达到较好的效果。Muhammad等[44]发现的玻璃体腔注射曲安奈德联合贝伐单抗,可以改善难治性DME患者的视力及黄斑水肿情况。Samir等[45]采用玻璃体切除联合内界膜剥除及视网膜下注射雷珠单抗,对19例难治性DME患者进行研究,6个月后随访发现CMT由(498.58±152.16)μm降至(365.74±120.12)μm。Morteza等将34例难治性DME患者随机分成两组,治疗组予以玻璃体腔注射贝伐单抗联合促红细胞生成素,对照组单独行玻璃体腔注射贝伐单抗,随访6个月后发现,两组之间BCVA和CMT改善方面无统计学意义。

六、总结

综上所述,虽然抗VEGF药物对DME难治性患者良好的效果,但是高达50%患者ME持续存在或反复发生,大大降低了患者的生活质量,给患者及社会带来巨大经济负担。随着各种研究的不断探索,已经有多种方法可以用来治疗难治性DME,并且取得一定疗效,不足的是缺乏多中心、大样本、长时间的临床随机对照试验,无统一的治疗指南。相信在未来随着对发病机制的不断深入研究,尝试更多的治疗方式的对难治性DME的影响,在将来可以探索处出更佳的治疗方案。