阿巴西普治疗抗环瓜氨酸肽抗体阳性类风湿关节炎的临床研究进展

黄 倩，李 涛，谢 艳，廖 霞，张全波，青玉凤

（川北医学院附属医院老年科1，风湿免疫科2，四川 南充 637000）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性炎症性自身免疫性疾病，通过破坏免疫耐受，引起对称型滑膜炎症，导致骨和软骨的破坏，影响关节功能，导致关节变形甚至出现残疾[1]，大大降低患者的生活质量。同时，巨大的财务支出也给患者、家属和社会带来了沉重的负担。既往RA 的治疗方法主要以传统改善病情抗风湿药物（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，cs－DMARDs）为基础，辅以非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮质激素（glucocorticoids，GC）等。近几年，以肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhabitors，TNFi）为代表的生物抗风湿药物（biological disease-modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）使得RA 患者有了更多的治疗选择，并且也使得越来越多患者的临床症状得到了缓解。然而，有数据表明[2]，在接受TNFi 治疗的患者中仍有部分患者未能达到DAS28 改善。

阿巴西普（abatacept），一种T 细胞选择性共刺激免疫调节剂，由细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）细胞外结合域融合免疫球蛋白IgG1 的Fc 区组成，通过中断T 细胞激活的第二信号，阻止T 细胞的激活，减少下游炎症反应，进而抑制关节损伤[3]。阿巴西普在国外已有十多年的临床应用历史，且有真实的研究数据，但国内的数据很少。本文概述了阿巴西普的作用机制以及阿巴西普治疗ACPA 阳性RA 的临床疗效、安全性，旨在为临床医生对于使用阿巴西普的获益及风险提供参考。

1 阿巴西普与ACPA 阳性RA

在RA 患者的血清中，50%～80%的患者存在以类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinated proteina antibody，ACPA）等为主的自身抗体[4]。这些自身抗体与RA 的发病相关，且在疾病的诊断上有着关键性的作用。研究表明相较于RF，ACPA 滴度更能可靠地分辨出更高活动度的患者[5]。有研究表明[6]，ACPA 可在发病前患者的血清中检测到，这对于诊断早期RA 有极大的意义。根据血清中ACPA 滴度可以分为血清反应阳性和血清反应阴性RA，以上两种代表不同的疾病实体，它们的发病机制可能有所不同[7]，尽管它们在临床症状、治疗方案存在重叠，但在遗传结构、细胞病理学、临床疾病表型、治疗反应以及可能的分子发病机制方面等方面存在差异[8]。研究表明，ACPA 阳性RA 患者通常比ACPA 阴性患者更易发展成具有侵袭性的疾病[9]，ACPA 阳性的RA 也有着更快的疾病进展、更高的疾病活动性、更严重的关节损伤和更差的预后[10，11]，包括较高的死亡率[12]。

RA 患者的治疗目标是通过针对性的治疗方法实现低疾病活动度状态，以防止关节损伤和畸形，并保持身体功能和生活质量。RA 的治疗包含以甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、来氟米特（leflunomide，LEF）为主的传统合成的csDMARDs 为基础，联合NSAIDs，必要时加用糖皮质激素。近几年，以TNFi为代表的bDMARDs 正在崛起。然而，有数据表明在接受TNFi 治疗的患者中仍有部分患者DAS28 未能得到改善[2]，所以对于TNFi 治疗反应不足的患者，T细胞共刺激信号调节剂-阿巴西普可能是一种选择。2019 版的欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）指南指出，对于TNFi治疗6 个月内未达到治疗目标的RA 患者，可考虑使用包括阿巴西普在内的bDMARDs[13]。

2 阿巴西普的作用机制

阿巴西普由CTLA-4 和细胞外结合域融合的免疫球蛋白IgG1 的Fc 区组成，与常用的针对细胞因子途径的bDMARDs 不同，它是首个靶向T 细胞的生物制剂[14]。RA 发病机制涉及T 细胞的激活，促使产生以TNFα 和白细胞介素（interleukin，IL）-1 为主的促炎细胞因子，因此抑制T 细胞活化是RA 治疗的重要靶点。在T 细胞激活的通路中，至少需要来自抗原提呈细胞（antigen-presenting cells，APC）的两种信号：第一个信号是T 细胞受体与APC 上主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的结合；第二个信号是由T 细胞上的共刺激受体与APC 上的配体结合，主要表现为APC表面的CD80/CD86 与T 细胞表面的CD28 结合[15]。阿巴西普的CTLA-4 对CD80/CD86 的亲和力大约是CD28 的500～2500 倍[16]，通过中断第二信号，从而阻止T 细胞的激活。Pieper J 等[17]通过比较阿巴西普作用前后T 细胞功能表示，相较于ACPA 阴性患者，阿巴西普显著降低了ACPA 阳性患者的调节T细胞，以及Th1、Th2 和Th17 细胞产生的效应细胞因子，减少了下游炎症反应及关节损伤。阿巴西普可能还通过干扰单核细胞向滑膜组织的迁移[18]、减少自身抗体分泌[19]、减少滤泡T 辅助细胞的分化[20]等多重方式影响RA 的发病机制。

3 阿巴西普与csDMARDs、bDMARDs 疗效比较

3.1 阿巴西普与csDMARD 在临床中，以MTX 为代表的csDMARDs 仍是RA 患者的主要用药，通过对csDMARD 与csDMARDs 联合bDMARDs 用药的疗效进行比较，可以为临床医师提供更多的治疗方案。日本的一项研究[21]，在使用MTX 治疗的同时，随机加用阿巴西普或安慰剂，在第16 周、52 周后，阿巴西普组的DAS28（CRP）缓解率均明显高于安慰剂组。Jansen DTST 等[22]的研究结果也显示，在ACPA阳性的早期RA 患者中，与单独使用MTX 相比，阿巴西普联合MTX 导致ACPA 滴度降低更为明显，甚至部分患者转化为ACPA 阴性，同时这些患者的DAS28（CRP）、临床疾病活动指数、放射学指标更好地得到了缓解。以上研究均表明了与单用MTX 相比，阿巴西普联合MTX 可以进一步改善ACPA 阳性RA 患者的临床症状。这对于RA 患者，特别是ACPA 阳性的RA 患者来说，可以在csDMARDs 治疗效果不显著时加用阿巴西普。并且阿巴西普的使用方法为皮下注射、每周一次，患者依从性较好，对于改善预后有很大的益处。在Alten R 等[23]的一项研究中部分患者接受阿巴西普联合一种非甲氨蝶呤csDMARD 治疗（包含羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、来氟米特），部分患者接受阿巴西普联合MTX 治疗，而研究结果表明以上两组疗效相当。所以在临床上，医师可根据患者病情，选择合适的csDMARDs联合阿巴西普治疗方案。

3.2 阿巴西普与bDMARDs 随着bDMARDs 的进一步发展，越来越多的类型可供患者选择，而不同药物对患者疗效差别可能会影响治疗方案的选择。Weinblatt ME 等[24]研究表明，与阿达木单抗（adalimumab）相比，阿巴西普在缓解RA 患者ACR20、ACR50 和ACR70、DAS28（CRP）方面效果更好，并且两种药物表现出相似的临床反应动力学和对放射损伤进展的抑制作用，同时对中重度RA 患者的关节畸形有一定程度的缓解，而对于经过TNFi 治疗或者TNFi 治疗改善不明显的患者中，使用阿巴西普也可以改善包括症状、疾病活动度、预后等多方面。Genovese MC 等[25]通过对TNFi 治疗反应不足的RA 患者使用阿巴西普治疗，表明大约2/3 的患者达到了临床意义上的改善，主要表现在症状、体征、身体功能和健康相关生活质量（HRQL）方面。Harrold LR 等[26]的研究表明，在有TNFi 治疗史的高ACPA 水平患者中，使用阿巴西普的患者CDAI 值的改善效果显著优于TNFi 组患者（P=0.033），且使用阿巴西普的患者更有可能实现ACR50应答（P=0.014）。Westhovens R 等[27]在对中重度RA 患者的研究中表示，93.3%的患者有TNFi 治疗史，41.3%的患者有2 次及以上的TNFi 治疗史，予以阿巴西普治疗6 个月后，获得良好/中等EULAR 反应的患者占比为75.3%；并且随着时间的推移，这一比例逐步上升，在12、24 和60 个月后分别是80%、87.5%、91.7%。以上研究表明，针对TNFi 疗效不佳的RA 患者，使用阿巴西普可以显著改善患者症状、体征、疾病活动度，并且拥有较高的5 年保留率。Elmedany SH等[28]进行的一项IL-6 阻滞剂-托珠单抗与阿巴西普疗效对比研究表明，重度RA 患者在24 周的观察终点时，托珠单抗与阿巴西普治疗组的平均DAS28（ESR）均显著降低（P＜0.0001），同时，CRP、ESR 和HAQ 评分也显著降低，阿巴西普组的疗效与安全性更优。Schiff M 等[29]的研究与英夫利昔单抗相比，RA患者治疗6 个月时阿巴西普组的DAS28（ESR）的平均变化更为明显。以上研究表明同其他类型的bDMARDs 相比，阿巴西普有着相对良好的疗效。

4 阿巴西普的安全性

将bDMARDs 应用于csDMARDs 治疗失败的RA 患者，有助于改善患者的症状、体征和长期预后，大量bDMARDs 的出现，表明RA 患者有更多的选择，而对医生而言，也意味着需要选择最佳的治疗方案。研究表明[30，31]，与普通人群相比，RA 患者患某些恶性肿瘤和住院感染风险较高。因此，治疗药物的安全性可能在决策中占有更突出的地位。

4.1 阿巴西普与心血管疾病 RA 可以通过激活细胞因子系统，促进内皮功能障碍，从而加速动脉粥样硬化的形成，增加心血管疾病的风险，导致RA 是一个重要的心血管疾病危险因素[32，33]。Benucci M 等[34]的研究证实，CD28-CD80/86 途径的T 细胞共刺激可能在慢性炎症性疾病起作用，譬如患者动脉粥样硬化的发展，而阿巴西普可能对其起负调控作用。这种结果可能可以消除患有心血管疾病的RA 患者对使用阿巴西普的担忧。

4.2 阿巴西普与肿瘤 Wadström H 等[35]的一项前瞻性队列研究表明，无论是作为RA 患者的第一或第二个bDMARD，阿巴西普同包括托法替布、利妥昔单抗等在内的DMARDs 相比，其发生包括肺癌、淋巴瘤在内的肿瘤的风险无显著差异。Simon TA 等[36]的一项真实世界的多数据库研究中也给出了这样的结果，他们猜想阿巴西普可能在抑制CD80/CD86-CD28 共刺激信号的同时，改变对肿瘤的免疫反应并抑制病理性自身免疫，这种独特作用机制可能导致阿巴西普患者发生肺癌、淋巴瘤、乳腺癌等恶性肿瘤的风险更小。

4.3 阿巴西普与感染 Kremer JM 等[37]的研究表明，阿巴西普使用期间最常见的感染类型是肺炎和支气管炎，但其大多是轻症，仅有1.2%患者会因感染而中止治疗，这与服用安慰剂的患者数量相当。Cabral VP 等[38]的研究表明，使用阿巴西普的患者发生严重感染的比例为2.4%，相较于阿那白滞素的5.0%和利妥昔单抗的5.9%，阿巴西普有着更高的安全性。Ozen G 等[39]回顾了美国国家风湿病数据库注册的的6506 例RA 患者数据，表明与csDMARDS和其他bDMARDs 相比，接受阿巴西普治疗的RA患者感染的风险较低。以上研究表明，相较于其他bDMARDs，使用阿巴西普治疗不会增加感染的总体风险。在用药期间检测患者的呼吸道感染情况，可以在一定程度上预防更严重的感染情况。

5 阿巴西普的治疗效果

Petro AD 等[40]研究表明经过阿巴西普治疗后，自身抗体阳性的RA 患者DAS28 改善＞1.2 U 的可能性是阴性患者的2 倍以上（OR=2.35），且自身抗体滴度与治疗效果可能呈正相关关系。Alemao E 等[41]研究表明，RA 患者ACPA 阳性与EULAR 应答呈显著正相关（RR=1.13），ACPA 阴性与EULAR 应答呈负相关（RR=0.91），并且，ACPA 阳性RA 患者对阿巴西普的EULAR 应答更高。Alten R 等[42]的研究也指出了这种相关性。Sokolove J 等[43]的一项分析阿巴西普疗效同ACPA 相关性的实验表明，基线ACPA 滴度的患者对阿巴西普的临床反应优于滴度低的患者，较高的基线ACPA 滴度与较高的DAS28（CRP）、HAQ-DI、CDAI、SDAI 缓解率相关。尽管这些试验中不同的疗效终点可能会导致研究结果的差异，但结合目前相关文献分析，ACPA 阳性RA 患者使用阿巴西普后可获得较好的临床缓解，且高ACPA 滴度可能与更好的缓解相关，在接受TNFi、阿达木单抗等bDMARDs 治疗的患者中则没有发现这种相关性[41，43]。以上研究表明，阿巴西普治疗RA 的效果与ACPA 阳性相关。

6 阿巴西普的长期治疗留存率

在RA 的整个疾病进展中，RA 患者通常会存在进行性的关节破坏，甚至是残疾，发生时间为10～20 年[44]。这种慢性病需要长期治疗，同时需要具有长保留率的药物以获得持续的临床改善。Kremer JM等[45]在一项MTX 难治性RA 的长期随访观察中，对RA 患者进行为期1 年的阿巴西普治疗，并在停药后随访至第5 年，ACR20 应答率在第1 年和第5 年的分别为82.3%和83.6%；DAS28（CRP）缓解（DAS28＜2.6）的患者比例分别为25.4%和33.7%；在停用期间，45.1%的患者无影像学进展，也就是阿巴西普治疗后停药，大部分患者仍可以获得长期的疾病缓解，这表明阿巴西普具有较高的存留率。Kremer JM 等[46]通过对使用阿巴西普患者进行随访观察，表明停药1 年后患者疾病活动度仍处于较低活动状态，并且阿巴西普显著减缓了患者结构性关节损伤进展。这表明停用阿巴西普后，RA 患者仍可以获得较为持续的缓解，这不仅体现在临床疾病活动度上，也体现在影像学进展方面。

Endo Y 等[47]通过比较RA 患者在使用阿巴西普3、12 个月后自身抗体滴度的变化，表示ACPA 滴度在治疗3 个月后降低的患者，治疗12 个月后表现出疾病活动性的持续降低，而在阿巴西普治疗3个月ACPA 滴度未见明显改善的患者，在12 个月后获得较低的疾病缓解度，他们由此推断早期ACPA 滴度下降可能是使用阿巴西普治疗的独立预测因素。这表明在治疗早期检测ACPA 滴度，可能有助于优化RA 长期治疗。

7 总结

RA 患者的疗效及预后有所改善，离不开DMARDs 的积极使用和bDMARDs 的引入。尽管有了这些改善，但需求仍未得到满足，特别是那些对csDMARDs 和bDMARDs 没有足够反应的患者。阿巴西普作为一种T 细胞选择性共刺激免疫调节剂，通过调控T 细胞调控下游参与RA 疾病发生发展的一系列免疫细胞及细胞因子，对于RA 患者表现出良好的临床有效性和安全性，并且同ACPA 阴性患者相比，ACPA 阳性患者具有更好的疗效。此外，尽管近十年来在炎症途径中阻断细胞因子或受体的研究取得了很大进展，但它们通常不能治愈RA，且造成了巨大的经济负担，而阿巴西普在国内患者中的疗效性及安全性还需要更多的临床实验数据提供支持。