高血压与前列腺癌因果关系的孟德尔随机化研究

郭良敏 罗强 刘梅 刘亚萍 卢燕 汪汉

(1.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心内科,四川 成都 610031;2.川北医学院老年科,四川 南充637000)

高血压是指以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)升高为主要特征[收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),舒张压≥90 mm Hg],可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征[1]。高血压患病率和发病率高。据估计,到2025年高血压将会影响全世界大约5.6亿人,是全世界最常见的慢性病[2]。高血压与心脑血管疾病密切相关,是这些疾病最主要的危险因素[1-2]。

最近的一些研究[3]表明高血压与癌症风险密切相关。此外,在癌症幸存者中,高血压也很普遍[4]。然而,目前的研究结果在一定程度上互相矛盾。Navin等[5]认为前列腺癌和高血压具有共同的雄激素介导机制,建议进一步进行前瞻性研究证实高血压是前列腺癌的危险因素。一项共纳入了21项已发表研究的系统评价[6]显示,在高血压患者中观察到前列腺癌风险明显增加(RR=1.08,95%CI1.02～1.15,P=0.014)。然而,部分研究否定了以上结果,如一项纳入336 159例男性患者的队列研究[7]发现高血压与前列腺癌发病风险降低有关。目前这些研究多数是观察性研究,诸多研究中也存在一些未能矫正的混杂因素,因此,二者之间的因果关系目前尚不清楚。

孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)是一种以遗传变异作为工具变量,从而推断观察性研究中暴露因素和研究结局因果关系的方法[8]。MR研究中,遗传变异被选择作为工具变量,利用MR统计学分析评估与危险因素相关的遗传变异是否也与疾病风险相关,以检测暴露因素与研究结局的因果关系。与观察性研究和随机对照研究相比,由于遗传变异已在受孕时就被确定,一般不容易受到后天因素及社会环境等混杂因素的影响,因此MR的研究结果更加准确[9]。本研究通过双向两样本方式调查高血压和前列腺癌之间的双向关系。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究为一项双向两样本MR研究。本研究使用的数据是从已发表的、得到相应伦理委员会审查的研究中获得的,因此不需要进一步的伦理批准。

1.2 数据来源

高血压数据来源：英国生物样本库源于一项队列研究(https：//gwas.mrcieu.ac.uk/),包括50多万例英国男性和女性患者。通过MR-Base平台访问了英国生物样本库中的数据(ukb-b-12493),该数据包括54 358例原发性高血压患者和408 652例对照组。选择了满足阈值(连锁不平衡r2<0.01,P<5×10-8,F>10)的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点作为工具变量。在本文中,F统计值依据公式[F=(β/SE)2]计算。

前列腺癌数据来源：Schumacher等[10]在2018年发表的一项大型全基因组关联分析(genome wide association study, GWAS)公开数据,该研究总样本量140 254例,共纳入了前列腺癌患者79 148例,对照组61 106例,共计有19 733 911个SNP位点。

1.3 统计分析

本研究使用R软件的Two-Sample MR软件包进行分析。主要采用传统的逆方差加权(inverse-variance weighted,IVW)评估高血压和前列腺癌之间的双向关联,但由于IVW估计可能会受到无效的仪器偏差或多效性的影响,因此进行一系列的敏感性分析来检验IVW结果的有效性和稳健性[8-9]。

为了减少由水平多效性引起的偏差,使用MR-PRESSO(多效性残差和离群值)检测所有结果中的水平多效性,并采用了加权中位数和MR-Egger回归方法对高血压与前列腺癌之间的关联进行检验[8-9]。为了评估结果的稳健性,对有统计学意义的结果进行了异质性检验,包括MR-Egger截距检验、敏感性分析和修正的CochranQ统计量等[8-9]。所有统计检验均采用双侧检验,P<0.05被认为有统计学意义。由于结果变量是二分类变量,还将效应估计值进一步转换为优势比(odds ratio,OR),更直观地评估了高血压与前列腺癌之间的关系。

2 结果

2.1 遗传工具变量

经过初筛及Plink处理数据,共有68个与高血压密切相关的SNP位点被筛选出来作为工具变量。所有工具变量的F统计值均>10,有效地消除了本研究中弱工具变量的影响。逆向MR分析得到了130个与前列腺癌密切相关的SNP位点,所有的SNP位点均≥10,提示存在弱工具变量的可能性较小。

2.2 MR分析

基于IVW,发现高血压与前列腺癌之间存在密切的因果关系(OR=0.53,95%CI0.286～0.966,P=0.038),这提示高血压与前列腺癌之间为负向因果关系。然而,其他的MR分析,包括MR-Egger(OR=0.47,95%CI0.048～4.933,P=0.544),加权中位数(weighted median)(OR=0.70,95%CI0.333～1.473,P=0.348),简单模式(simple mode)(OR=1.98,95%CI0.226～17.321,P=0.540)以及加权模式(weighted mode)(OR=0.74,95%CI0.145～3.775,P=0.719)等方法均未得到阳性结果,见表1。

2.3 水平多效性和异质性分析

在MR分析中,较多的工具变量会导致更准确的结果,并为MR提供更好的效能,但也会导致水平多效性和异质性。因此,使用一系列方法来评估研究中是否存在显著的水平多效性和异质性。MR-Egger截距和Cochran的Q检验表明,本研究中不存在水平多效性和异质性的易感性(P>0.05)(图1)。漏斗图显示不对称分布的SNP,这表明因果关系不太可能受到潜在偏差的影响(图2)。“留一法”敏感性分析显示,纳入的SNP对结果没有显著影响,表明结果具有显著的可靠性。MR-PRESSO分析的结果表明,纳入的SNP位点没有任何异常值,与IVW的结果保持一致(P=0.722)。

注：Essential(primary)hypertension,原发性高血压;prostate cancer,前列腺癌。

注：β,回归系数;SE,标准误。

2.4 反向MR分析

反向MR分析显示,前列腺癌不是高血压发病风险的危险因素。基于IVW不存在统计学意义(OR=1.00,95%CI0.999～1.004,P=0.208),提示就基因而言,前列腺癌不是高血压发病的原因。其他的MR分析,包括MR-Egger(OR=1.00,95%CI0.997～1.005,P=0.622),weighted median(OR=1.00,95%CI0.998～1.003,P=0.600),simple mode(OR=1.00,95%CI0.999～1.008,P=0.108)以及weighted mode(OR=1.00,95%CI0.998～1.003,P=0.483)也证实了这个结果,见表1。

3 讨论

本研究利用大规模的全基因组关联汇总数据,采用双向、两样本MR分析方法探讨了高血压与前列腺癌之间的关系。研究从遗传学角度发现高血压是前列腺癌的保护因素,而前列腺癌与高血压的发病风险无关。这些结果提示了高血压和前列腺癌之间的关联密切,对前列腺癌的筛查有一定的作用。

在过去的几十年中,众多学者提出高血压可能与癌症的发生密切相关。有研究[11]对577 799例成年人进行随访发现,在男性患者中,血压每增加10 mm Hg,整体癌症的发生风险增加7%(HR=1.07,95%CI1.04～1.09)。在一些观察性研究中,高血压是癌症最常见的并发症。一项包含952例乳腺癌、324例前列腺癌、1 276例结直肠癌患者的横断面研究[5]发现高血压患病率较高。笔者的研究结果与以前的观察性研究结果部分一致。实际上,高血压与前列腺癌之间的关系一直存在争议。一项纳入336 159例男性患者的队列研究[7]发现高血压与前列腺癌发病风险降低有关。Fitzpatrick等[12]在一项纳入了2 442例老年男性的前瞻性队列研究中,探讨了高血压、抗高血压药的使用与前列腺癌发病风险之间的关联,结果表明高血压与前列腺癌发病不相关。此外,最近的一项荟萃分析[6]指出在高血压患者中观察到前列腺癌风险明显增加(RR=1.08,95%CI1.02～1.15,P=0.014)。但该荟萃分析异质性显著,且未考虑到抗高血压药可能会升高前列腺癌的发病风险。在本研究中,由于所有的遗传变异均为先天性的,可以避免非差异测量误差和混杂偏倚如潜在药物影响。因此,本研究结果在一定程度上揭示了高血压与前列腺癌之间的因果关系。

高血压与前列腺癌之间确切的发病机制并不清楚。本研究发现 rs3184504可能参与其中。rs3184504位于Ch12q24,主要导致SH2B衔接蛋白3(一种参与T细胞受体激活和信号转导的蛋白)的氨基酸替代,该蛋白与许多心血管疾病有关,包括高血压[13]。此外,rs3184504也与多种癌症密切相关,如肺癌(OR=0.93,95%CI0.90～0.96,P=2.01×10-6)、结直肠癌(OR=0.91,95%CI0.88～0.95,P=6.72×10-6)和乳腺癌(OR=0.95,95%CI0.92～0.99,P=0.01)[14]。在本研究中,高血压与前列腺癌存在反向关联(OR=0.53,95%CI0.286～0.966,P=0.038),因此,可以推测rs3184504可能对前列腺癌的发生存在抑制作用,但仍需大量的研究去证实二者间的关系。

值得注意的是,这项MR研究的结果与以前的观察性研究并不完全相同。本研究从遗传学的角度讨论了高血压与前列腺癌之间的关系。尽管发现了二者之间潜在的因果关系,但确切的因果关系仍需进一步商讨。

本研究还有一定的局限性。首先,研究仅局限于欧洲血统的人群。尽管减少了人口分层造成的偏倚,但由于无法获得最原始的数据,因此并不能有效排除重复的SNP位点。其次,研究证实了高血压和前列腺癌之间潜在的因果关系,但未来可能还需更多的研究来证实。

本研究显示高血压可能是前列腺癌的保护性因素,反向MR提示前列腺癌与高血压的发生无关。这些对于临床实践具有一定的意义,应加强对这些患者的管理,加强筛查,尽可能减少前列腺癌风险。