帕金森病视觉损害特点研究进展

魏垦慧，马涛

帕金森病（Parkinson Disease，PD）是最常见的神经退行性疾病之一，其患病率随着年龄的增长而增加，65 岁以上人群中PD 患病率达1%，80 岁以上人群中PD 患病率达3%[1]。除震颤、强直等运动症状外，患者还会出现多种非运动症状。视觉功能障碍是PD非运动症状中的一种，本文即对PD患者的视觉功能障碍进行简要综述。

1 视觉功能改变

研究报道78%的PD 患者至少有一种视觉症状，PD 视觉功能改变包括视敏度、对比敏感度、色觉、视野、立体视觉、眼球运动、瞬目反射、瞳孔反应、视幻觉等方面，显著影响患者的日常生活质量[2]。

1.1 视敏度

视敏度是分辨物体细微结构能力。一项研究发现视敏度降低的人患PD 的风险更高，视敏度降低可能是PD 的一种运动前征象。视网膜改变可能是视敏度降低的原因之一[3]。认知损害可导致PD患者视敏度下降，视敏度降低是视幻觉的风险因素[4]。

1.2 对比敏感度

视觉对比敏感度是区分视觉对象与背景的能力，在日常活动中极其重要[5]，如在驾驶、阅读和导航等任务中均需要[6]。研究表明PD 的对比敏感度降低与疾病的严重程度、冻结步态风险增加[7]和认知障碍相关[6]，可能会引起摔倒、阅读困难及影响驾驶能力，是视幻觉的强烈预测因子[8]。

1.3 色觉

在疾病早期，PD 患者可出现颜色鉴别障碍。PD中的色觉障碍主要影响蓝黄色轴[9]，是多巴胺功能障碍的早期征象，与临床症状的严重程度和疾病进展有关，PD色觉障碍与认知损害和白质改变相关[8]。目前认为色觉受损是神经退行性变的临床前标志[6]，是PD 的早期诊断指标[10]。Farnsworth-Munsell 100 Hue 和D-15 检测在临床应用最广泛，在检测PD 色觉缺陷上具有最强鉴别力[8]。

1.4 立体视觉

立体视觉是又称深度感知，是一种感知三维世界的视觉能力[10]。有研究报道PD的立体视觉患病率为42%[6]。存在立体视异常的PD患者运动能力较差，统一帕金森病评估量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）运动评分更高，认知能力下降更快[11,12]。色觉障碍、对比敏感度恶化和立体视觉损伤均与PD的进展相关[5]。

1.5 视幻觉

大约50%的PD 患者出现视幻觉[13]，发病20 年后患病率高达74%[5]。视幻觉与视敏度下降、视觉认知损害、疾病持续时长、REM 睡眠行为障碍、痴呆、对比敏感度受损、颜色鉴别下降有关[14]。多巴

胺能药物及抗胆碱能药物为重要触发因素[16,17]。视幻觉是未来进展为痴呆的重要预测因子，是PD痴呆发作的先兆[15]。

1.6 眼球运动异常

眼球运动异常包括会聚不足、异常扫视和平滑跟踪及上视受限。研究表明PD 患者的会聚幅度降低[5]，会聚不足可能导致近视模糊和复视，从而干扰阅读。随着疾病进展，PD复视发病率增高[14]。75%的PD患者报告眼跳和平滑追踪眼球运动异常[18]。PD患者中最佳眼的会聚不足，融合范围和视敏度均与疾病的严重程度相关[19]。

1.7 瞳孔反应

在PD的早期，副交感神经系统受累，瞳孔反应表现为光适应后瞳孔直径增大，双侧瞳孔不等大[20]，暗适应后瞳孔无明显异常改变[21]；瞳孔对光反射潜伏期延长、瞳孔收缩幅度减小和最大收缩速度减慢[8]。

1.8 瞬目反射

PD患者的瞬目反射减少，导致泪膜脂质成分在角膜上的分布减少，水性成分快速蒸发，引起干眼症，甚至视力下降[21]，影响日常生活。

2 PD视觉功能障碍相关病理

PD视网膜病理改变包括细胞损失（通常影响视网膜的外周节段最严重）和视网膜多巴胺的减少[22]。多巴胺是一种存在于视网膜中的重要神经递质，参与视网膜发育、视觉信号传递和屈光等多种功能。多巴胺的缺乏与视网膜中无长突细胞的减少相关，通过改变神经节细胞的输入而导致视觉处理的改变[20]。有研究认为眼视觉变化是由于视网膜神经元丧失、α突触核蛋白沉积和视网膜上多巴胺不足所引起[15]。视网膜上无长突细胞的丢失和α突触核蛋白的聚集可能是PD 患者视觉对比敏感度下降的原因。神经节细胞层中的细胞大量丢失可能与PD的色觉功能障碍有关[20]。视力差可能是由于视网膜中缺乏多巴胺，眼球运动异常或眨眼不佳引起的[18]。多巴胺对视网膜功能和调节影响广泛，多巴胺能细胞在调节视网膜暗光适应和昼夜节律中起重要作用[22]。枕叶皮质产生眼球扫视运动；在基底神经节内，黑质网部、丘脑底核和尾状核都参与眼跳运动[18]。

铁与α-突触核蛋白和视网膜的关系在PD 相关的视力损害中起重要作用。铁是神经递质合成的辅助因子，在视觉光转导级联反应中起重要作用。铁沉积改变了PD 患者中α突触核蛋白的表达，导致α突触核蛋白聚集和毒性。α突触核蛋白的翻译后修饰影响铁和多巴胺依赖的氧化应激，从而增加α突触核蛋白聚集的趋势，将多巴胺转变为一种有毒化合物，最终导致α突触核蛋白和多巴胺活性低下。α突触核蛋白的定位以及与视网膜层中铁的相互作用可能参与PD的视力损害[20]。

3 PD视觉功能障碍与基因的关系

近年来，PD基因突变的发现，使人们对PD的异质性有了重要的认识，其中一些基因突变与确定的分子途径有关，与特定突变相关的视觉知觉功能障碍可能涉及潜在的病理生理机制。与特发性PD患者相比，携带PARK2基因突变的PD患者与线粒体系统功能障碍有关，具有更局限的神经病理学分布，在认知测试中的表现更优[8]；携带LRRK2 基因突变的PD 患者具有更好的颜色辨别力[23]和较少的认知缺陷[24]；携带GBA基因突变显示视觉空间的任务缺陷[25]，有视觉记忆受损[26]，具有较高的认知缺陷和快速眼动睡眠障碍风险，易出现视幻觉[8]。

与这些基因相关的视觉缺陷可能共享病理生理机制，溶酶体功能障碍与皮质视觉功能障碍有关。基因多态性可能在PD的认知障碍易感性中起作用[15]。

4 辅助检查

4.1 光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography，OCT）

OCT是一种新兴的医学成像技术，用于评估视网膜神经纤维层（retinal nerve fibre layer，RNFL）的厚度，黄斑中央、视网膜内外层、黄斑中央体积和黄斑总体积[27]。很多研究报道PD患者的RNFL变薄[28]，且常常影响颞侧[8]。RNFL变薄与视幻觉有关，并与PD的进展相关[29]。研究表明RNFL损伤较大的PD患者往往生活质量更低、症状更严重[30]。视网膜中央凹厚度与疾病严重程度相关。OCT 可以增进对PD 视网膜损伤机制的了解，提供潜在的与PD治疗相关的标志物[31]。PD患者中央凹视力受损，故评估黄斑体积/厚度可能比RNFL 厚度有更高的诊断率[8]。在有视幻觉的PD 患者中，RNFL 似乎更薄，这是较强的死亡预测因子[32]。此外，黄斑厚度也可作为PD和阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病的鉴别诊断[33]。

4.2 光学相干断层摄影血管造影术（optical coherence tomography angiography，OCT-A）

OCT-A是一种新兴的无创眼血管成像技术，用于广泛的视网膜血管疾病中视网膜血管系统的完整性评估，可提供视网膜血管解剖的定量测量，为评估疾病中的血管病理提供了一种客观的方法[34]。Kwapong 等[35]报道PD 患者整个视网膜大部分区域的微血管密度降低，视网膜浅层血管密度降低与内丛状细胞层和神经节细胞层变薄相关。

4.3 视觉诱发电位（visual-evoked potentials，VEP）

在PD 患者中，VEP 对有色刺激尤其是蓝黄色水平光轴的反应会受到影响[20]，PD 患者的VEP 的N75、P100、N145 的潜伏期明显延长[36]，P100波振幅更低[27]。且P100潜伏期很少受多巴胺药物影响，与HY分级及UPDRS评分正相关[36]。

4.4 视网膜电图（electroretinograms，ERG）

ERG 目前主要有3 种：闪光ERG、图形ERG 和多聚焦ERG。临床使用闪光ERG可以诊断影响视网膜的疾病，更精确地诊断视网膜的前两层（光感受器和双极细胞）。但闪光ERG测量缺乏敏感性，只有在视网膜广泛病变的情况下才受影响。闪光ERG 提供视网膜对光刺激的反应。视网膜反应是由双相波形支配的光诱发电位。它的2个成分是负a波（光感受器的超极化）和正b波（双极细胞的去极化）。闪光ERG可以提供光感受器和双极细胞在暗（适应黑暗）或光（适应光）条件下的反应。振荡电位也是闪光ERG记录的一部分，模式ERG研究神经节细胞反应和黄斑完整性。所采用的刺激是一个黑白可逆的棋盘。主要的视网膜反应是P50波和N95波。最后，多聚焦ERG可以对黄斑区域的视网膜功能进行地形图测绘，并反映双极细胞和光感受器的活动[37]。PD 患者的视网膜电图测量显示视网膜电活动降低[15]，图形ERG表现为a波、振荡电位和b波振幅的降低以及振荡电位潜伏期延长。P1 的振幅密度结合黄斑体积可以对PD患者有较高的诊断效果。说明多聚焦ERG和SD-OCT联合应用可为PD 的诊断提供良好的临床生物标志物[38]。中央凹厚度和图形视网膜电图N95成分为预测PD生活质量和疾病严重程度的良好生物标记物[30]。视网膜电生理测量可能比OCT测量有更少的缺陷[37]。

5 药物治疗

多巴胺能药物治疗可影响视敏度，在药物治疗周期内引起屈光变化[6]。在早期和中期PD中，左旋多巴治疗可部分逆转对比敏感度，但随着疾病的发展，这种敏感性最终再次恶化。左旋多巴可增强PD 患者的色觉和对比度敏感性和改善PD 患者的异常视觉诱发电位[15]。左旋多巴可能对PD 患者的视网膜具有保护作用[39]。普拉克索治疗似乎可以预防视网膜变性，但是需要进一步的研究来证实这一发现[40]。胆碱酯酶抑制剂如卡巴拉汀控制PD痴呆的视幻觉是有用的[16]。ERG的损失及视网膜电图表现可通过左旋多巴疗法得到改善。

综上所述，视觉功能障碍可作为PD的早期诊断标志，可预测疾病的发展和预后。对比敏感度变化、色觉障碍与临床症状的严重程度和疾病进展有关，可作为PD 病情发展的指标。对视觉症状的早期识别有助于PD 的早期诊断，早期管理及积极治疗，可改善患者生活质量及预后。